文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🥳自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😎IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😡其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😅虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.💯6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，💯竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤗涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🤗IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差😉异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布⭐斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😴战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 👏 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🤩断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🥳 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😊们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🌟来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免🥳疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🙄病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😁的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤔、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😉拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤔 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😎复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😍症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😍其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🔥破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😆打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🌟很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🤯用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😢分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🤔，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😢6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😅托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为👏RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😆幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🥳胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🙄症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急🤔使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😉开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🤯销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤩物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🚀么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😊14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😎病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😡当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😜减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2💯0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😍学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🌟和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😍L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并👍在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🚀6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😂管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🎉力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😎最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🚀ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物⭐Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😴覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😉入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😡得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😎cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关👍节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😎e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🙌径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🎉病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🙌 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😴结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🤯据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🌟RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP👏水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😂kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😡为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🤯itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😀度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😅能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤩考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药🎉物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki💯mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是👏其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血❤️管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🔥CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😅心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😂-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关⭐注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🌟的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😀在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😆 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😉楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🙌将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🔥理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，🔥早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🚀局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🚀imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🚀ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🚀已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😆acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😊抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🤔局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE⭐GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😍机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😍 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😘疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🚀米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🥳疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😂究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制👍对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🤩用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将🥳进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😊远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 财能圈 文 | 财能圈 10月10日晚，娃哈哈集团确认了宗馥莉辞去法人代表、董事及董事长职务的消息，距其2024年8月正式接任董事长职务仅过去14个月。这并不是这位“饮料公主”第一次辞职，这已是宗馥莉一年内第二次提出辞职。 据界面新闻报道显示，宗馥莉的辞职申请已于9月12日提交，并通过了集团股东会和董事会的相关程序。 与2024年7月那次“以退为进”的辞职不同，此次她退得彻底，办公室的灯真的灭了，没有反击宣言，更没有股东挽留。 告别娃哈哈：一场早已注定的离别 宗馥莉首次辞职发生在2024年7月，距离宗庆后2月25日逝世不足150天。当时，宗馥莉在《致娃哈哈集团全体员工的函》中直言，杭州市上城区政府及部分股东对其经营管理的质疑，致其无法继续履职。 这场辞职风波在当年8月迎来反转，宗馥莉非但没有离开，反而接替宗庆后出任娃哈哈法定代表人、董事长兼总经理，完成名义上的权力交接。 相较首次“被迫离场”的离任，此次辞职则更为彻底。从“暂时离任”到“彻底退出”，一年间的两次辞职，折射出娃哈哈复杂股权格局下宗馥莉已无力掌控大局。 宗馥莉的辞职实为多重矛盾长期积累的必然结果，其内部困局主要源于三方面。 最直接的导火索是遗产诉讼困局。2025年7月，宗庆后三名非婚生子女以存在家族信托承诺为由，在香港与杭州同步提起诉讼，要求分割价值21亿美元的信托资产及娃哈哈29.4%股权。 尽管娃哈哈官方声称此为家族内部事务，但香港高院于9月26日驳回宗馥莉上诉请求，维持资产冻结禁令。18亿美元资金流动性受限直接冲击企业战略布局。 更棘手的是，这场纠纷暴露了宗庆后生前未厘清的股权传承漏洞，其预留的股权安排既未公证也未完成法律确权，为继任者埋下致命隐患。 股权结构的先天缺陷使宗馥莉陷入“有名无实”的困境。国资持股比例远超宗馥莉个人，而职工持股会背后则是追随宗庆后数十年的老臣群体。这种“混合控股+国资参与”的股权架构，令宗馥莉的每项改革都遭遇双重掣肘。 2025年初，她拟将估值911亿元的387件核心商标转至自有控股公司，因国资方质疑“涉嫌国有资产流失”被迫终止。推进生产线自动化升级时，又因职工持股会担忧影响就业而受阻。控制权与决策权的根本错位，注定其改革举步维艰。 内部改革引发的利益版图重构加速了离职进程。接任后，宗馥莉的系列举措直指娃哈哈沉疴，关停数十家弱关联分公司及低效生产线，清退年销售额过低的中小经销商。 这些本意为优化结构的举措，却撼动了盘根错节的利益网络，被关停企业多与家族关联方有染，清退经销商瓦解了宗庆后时代的“人情利益体”，管理层换血更令元老寝食难安。 展开全文 另立门户：宗馥莉的“战略性退却” 娃哈哈的股权结构自校企改制以来便十分复杂。公司的股权由三方持有：杭州上城区持股46%，宗庆后生前持股29.4%，公司基层工会持股24.6%。 这种“三国鼎立”的格局，使得任何重大决策都需多方博弈。国资代表往往更关注政策合规与稳定，职工持股会则倾向于维护既得利益与就业保障，宗馥莉所代表的创新与变革诉求在缺乏绝对话语权的情况下，极易陷入僵局。 宗馥莉的彻底退出，与其说是失败，不如解读为在既定框架内无法破局后的主动切割。 事实上，宗馥莉辞职前已修好“后路”，早已开始布局自己的“体外版图”，其控股的宏胜集团，在2025年年初就注册了“娃小宗”等46枚全品类商标，宗馥莉的“后娃哈哈”布局早已悄然展开。该公司旗下已陆续整合了她在饮料、包装、营销等领域的多个关联项目。 值得注意的是，宏胜优品旗下的饮料品牌“KellyOne”在高端水及定制化饮品市场表现亮眼，与娃哈哈的传统产品线形成了差异化竞争。 宗馥莉的宏胜系公司9月披露的文件显示，其已启动品牌切换预案，2026年起将全面启用“娃小宗”品牌替代原有商标。这种“体外孵化新品牌”的操作，既是对商标使用权受限的被动应对，也暗含着脱离旧体系束缚的战略考量。 宗馥莉的“战略性退却”或许不是败局，而是另一种开始。她手中握有的宏胜饮料集团已成为宗馥莉的新阵地，这里没有国资股东的掣肘，没有商标使用权的争议，也没有老臣的牵制。宏胜集团这一“体外帝国”，年营收超100亿的体量足以支撑“娃小宗”的培育。 此次辞职后，宗馥莉将全身心投入新平台的运营，其目标显然是打造一个完全由自己掌控、符合其商业理念的“新王国”。 未来走向：娃哈哈与宗馥莉的双重变局 宗馥莉的困境是中国家族企业传承困境的缩影。第一代企业家多靠“强人治理”和模糊的人情关系维系企业运转，这种模式在草莽创业期成效显著，但却给第二代留下了“接力”难题。即股权架构缺乏法律保障、职业经理人体系未建立、新旧战略难以衔接。 对比方太茅氏父子的“三三制”传承，通过“带三年、帮三年、看三年”的渐进式放权实现平稳过渡，美的何享健引入职业经理人方洪波的“控股不控权”模式，娃哈哈的传承显然缺乏提前规划。 宗庆后生前坚持的“三不原则”（不上市、不融资、不贷款）虽造就了企业早期的稳健，但也使其错失了建立现代企业制度的最佳时机。 对于娃哈哈而言，宗馥莉的离去留下了三大亟待解决的悬念。 其一，接班人选择直接决定企业走向，是从内部老臣中提拔，延续传统经营模式，还是引入外部职业经理人，推动市场化改革，亦或是等待家族矛盾平息后宗馥莉回归，都将影响这家民族企业的命运。 其二，品牌战略面临抉择。继续依赖“娃哈哈”这一国民IP，需平衡各方股东利益以解决商标使用权问题，若重新选择其他品牌，则要突破消费者情感壁垒和农夫山泉等巨头的围剿。 其三，经销商与员工信心的重建迫在眉睫，2025年销量已降至去年同期的80%，如何修复渠道关系、化解老员工不满，是维持企业基本盘的关键。 宗馥莉的辞职，标志着娃哈哈正式步入“后宗时代”，这也将同时重塑娃哈哈的发展轨迹与行业格局。对宗馥莉而言，这或许是卸下重担的开始，离开娃哈哈的围城，或许才能找到真正的自己。返回搜狐，查看更多