文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🙌自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😆IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😎其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆👍虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😂6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😜竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😘涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😁IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差❤️异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布🎉斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🔥战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😍 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😍断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🙄 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🔥们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🙌来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免💯疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🤗病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🔥的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤗、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😴拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： ⭐ 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😜复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😴症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🌟其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😅破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😢打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😜很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🙌用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😊分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🔥，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🥳6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🤔托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😜RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型⭐幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😉胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🤩症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急👍使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😂开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗⭐销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😆物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🙄么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😉14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😘病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 ❤️当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😢减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😜0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🎉学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🚀和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🙄L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😆在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-💯6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血👏管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🤩力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😊最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😁ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😍Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，🤯覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🤔入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😘得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🤗cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😂节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😆e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😍径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😉病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😡 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批🚀结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🚀据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🙌RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😂水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😴kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😎为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek⭐itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😆度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👍能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😂考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😢物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😜mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😀其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🔥管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs💯CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😂心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😍-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😜注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😢的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🔥在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🥳 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🔥楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😘将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😢理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😅早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🙌局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🥳imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🥳ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😆已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😅acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😅抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🤔局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🔥GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😡机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😜 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治👏疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😢米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😢疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🤔究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😜对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🤩用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😡进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😂远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 长三角MOMO 文 | 长三角MOMO 刚刚一个朋友，发了我一张不知道谁偷拍的我的“工作照”。 前景是几个朋友在打台球，远景是我抱着电脑，埋头打字。 我回忆了一下，虽然这个假期我时常掏出来电脑处理个事情，但这张台球厅的场景，应该是10月3号拍的。因为除了公众号，公司还有公关服务的业务，那天恰逢周五，需要给客户交周报了。 “感觉这个假期，全世界都在加班。”她说。她是某4A公司的，因为服务的一家手机厂商10号和13号分别在深圳和上海有两场活动，所以虽然在旅游途中，也得随身带着电脑，时不时就要更新下某位老师的行程变更。 在我的记忆里，干我们这行的，几乎没有过完整的假期，总有这样那样的事情。其实不仅自媒体和公关行业，互联网、金融、城市服务、销售等诸多行业，都是一样的情况。 所以前两天有个新闻，有人中秋国庆用微信处理工作，法院判定这属于加班，裁定单位要给他补偿加班费，还引发了不小的争论。 网友表示：微信回个工作消息这也能算加班？这不是发财了。 我看了下各方报道，这还真算。加班还真不再局限于传统的坐在办公室，通过微信等线上工具，在休息时间处理工作，绝对属于加班。 如此说来，在刚刚过去的国庆假期，又有几个人没有过“加班”？ 那问题来了：同样都是牛马，对比国外，中国的打工人为什么就没有福气享受完完整整的假期呢？ 我第一个想到的是，除了“奋斗精神”和“传统服从式职场文化”这些比较虚的原因外，首先从技术层面，最大的因素就是微信。 就工作工具而言，国内用的最多的就是微信，而微信作为全能型工具，集成了社交、支付、生活、工作全部功能。 这就导致了，工作与生活的场景在同一个App里“侵染式”的融合了：你打开微信是想看看家人的动态，却不得不先处理工作群里的@。 而国外习惯的工作工具，主流的比如Slack、Teams、Email等，就是工作没有生活，同时也是“分而治之”的，专用工具用于专业的工作场景。 此外，微信包括钉钉，是“强制提醒”的：消息会推送、会响铃、能拨打语音电话，制造了一种“立刻回复”的紧迫感。虽然在假期不想打开它，但App上的红点，会不断给你制造焦虑。 而Slack、Teams、Email这些，是“可管理”的，通过“勿扰模式”，使用者可以在休假时，直接关闭所有非紧急通知。 展开全文 而上面这些工具差异的背后，其实暴露了我们假期被打扰更深层的原因：国内公司的管理，绝大多数都要求“同步沟通”，即要求对方立刻响应。 而欧美职场，更习惯于“异步沟通”。即：“我提出问题或任务，并不期待你立刻回复。我希望你在自己方便的时候，经过思考后给我一个高质量的回复。” 正是这种不同的公司管理和沟通方式，导致了不同打工人使用工具的不同表现。 国内的牛马：在假期面对领导或者客户微信中发来的“在吗？”，基本不可能保持无动于衷。 国外的牛马：假期根本不打开工作相关的软件，在假期结束时，再回复邮件或者Slack频道里的留言，在项目管理工具中更新任务状态和注释。 除了沟通的时效性，沟通的习惯也不一样，我们中的很多人，已经习惯了碎片化的沟通方式。 就拿自媒体约稿来说，一些国际大厂，会让你发邮件，然后在文档中详细的批注每一处改动，批注里不仅告诉你修改意见，甚至将这段需要参考的链接都给附上。 而国内大部分企业的约稿，都是微信上传来传去，有的企业对接人，每一次修改就说一个意见，我曾经见过一位同行改过十七八个版本的稿件。 就说这次假期，有个朋友手头有个企业约稿要写，每次改完，还得抱着手机等待下一次意见。“感觉休了一个假十一，午休也不敢，出门也要时不时看眼手机，休的七零八落的。” 碎片化的工作沟通，割裂出了碎片化的假期。 比管理和沟通文化的异同，更深层次的原因，还有社会和法律环境。 在欧洲很多国家，都有“断联权”法律，规定企业必须尊重员工在下班后的“断联”权利，不得在非工作时间发送工作邮件。美国很多科技大厂，有完整的带薪休假（PTO）制度，而且鼓励甚至强制员工休完。不休假反而会被经理约谈。 比法条更重要的是，工作和生活严格分开，已经成为欧美社会的普遍认知。而国内，虽然法律上有上述的判例，但“加班文化”，还是主流环境。 那么，如果作为一个管理者，如何才能让公司员工，真正能拥有一段“非商品化”的时间、一种可以对工作说“不”的休憩自由呢？ 这应该是一个重塑公司管理的系统结果。 第一，技术层面，可以尝试使用为分离而设计的工具，比如邮件，尽量降低微信的比重。 第二，流程层面，建立并习惯于异步沟通的工作流程，减少不必要的实时干扰。 第三，管理层面，不再把“工作时长”与“工作态度”等同于“工作效率”，信奉授权、信任和结果导向的管理哲学，并做好员工休假期间的工作规划。 一些小公司，可以考虑在一些项目管理和重大事项决策方面，部分沟通流程从微信上挪到邮件。有条件的，还可以考虑试行一下AB岗，这样哪怕是对接客户的岗位，也有一半的小伙伴可以休个无人打扰的年假。 既然工作的目的是为了更好地生活，而不是让生活成为工作的附属品，那么我们每个人，都需要有一个真正的假期，一个不受侵犯的心境时间，一个可以坦然放下工作手机、不被莫名的焦虑所绑架、全心全意投入到自己生活中的神圣空间。 往大了说，这是我们每一个个体，是“人”而非“人力资源”的尊严。返回搜狐，查看更多