文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😢自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😅IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😡其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆💯虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🤩6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🙄竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流❤️涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🤗IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🌟异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😘斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😀战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 👏 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🎉断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🤩 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德👏们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🚀来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免💯疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🙌病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性❤️的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫👍、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😁拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😡 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修🤩复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎🚀症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🥳其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😂破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它👍打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🎉很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😡用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😅分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😁，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🚀6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，⭐托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😜RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型👍幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😴胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🤩症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急🤯使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🚀开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😊销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😀物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😀么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华⭐14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🚀病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🤗当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过👍减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😘0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😂学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🙌和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😊L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😘在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🥳6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😉管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🔥力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🤯最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😘ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物👏Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😁覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😁入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🤔得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🌟cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关❤️节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🥳e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😎径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🥳病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😊 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批⭐结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🌟据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😘RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🥳水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😡kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🤯为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😅itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🔥度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🤯能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤩考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药🔥物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🔥mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😡其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🤯管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs😁CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😍心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL🔥-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🙌注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😉的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😍在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😂 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🥳楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🤯将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😎理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😆早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🤔局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🥳imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😡ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🙌已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🌟acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😀抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布👏局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🤗GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重👏机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😅 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😎疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😜米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😉疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🌟究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😎对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😀用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将🥳进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6🤩远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

第一财经 不同硬件、不同大脑，不同机器人厂商进入不同场🌟景，在多方变量的加持下，机器人的规模化落地似乎遥遥无期。 😎 9月17日，第一财经记者在采访第三方部署方、机器人本体厂🤗商和场景落地方时发现，一个行业新角色正在出现。一个类似于安卓🤗操作系统的中间算法层正在承担屏蔽硬件差异、兼容不同大脑架构的🔥功能，为机器人在真实场景中的规模化落地提供可能。 如今😁，这一产业角色已经吸引了谷歌、智元、富临精工（300432.❤️SZ）、格力博（301260.SZ）、东土科技（300353😴.SZ）、巨星新材料等企业押注。但在硬件厂商坚持自家体系、大🤗模型企业追逐通用智能的格局下，行业的“安卓时刻”何时到来，仍😂有待市场与现实工况的双重检验。 机器人涌入场景，跨本体🎉训练遇阻 当机器人厂商涌向场景方，新的问题正在出现。 🥳 “这个月至少有两家机器人公司正在和我们谈合作。”Kel🤩vin是长三角一家物流上市公司的技术负责人，他告诉记者，为了😢和人形机器人厂商进行合作，自己不得不拨出一个八人左右的团队和😢不同机器人企业进行对接。“我们需要开放不同的数据接口，提供一😁个专门的实验场景，还需要根据各家机器人的要求不断调整流程和测😊试参数”。 在大量的人力和物力投入之外，Kelvin坦❤️言自己算不过来ROI（Return on Investmen💯t，投资回报率）。“机器的工作效率不稳定，且运维需要大量后续😁的费用。”他向第一财经记者透露，物流企业马上就会备战“双11🤩”时间，在此期间是否继续让机器人上岗，他还在犹豫。 更😂大的问题是，由于不同厂商的机器人算法不兼容、硬件各自封闭，导🌟致一个场景的成功经验难以迁移到另一个场景。“有的时候我们的流😁水线哪怕是多一个弯折，机器人都需要重新走一轮POC（Proo⭐f of Concept，概念验证）。” “厂商觉得我🙌们不够开放，我们觉得机器人厂商要得太多。”Kelvin说，这🎉是产业上下游之间对接存在的普遍问题。第一财经记者了解到，一些👍“中间人”的角色正在产业链中诞生。前上汽自动驾驶域控制器算法😘负责人，安努智能工程算法总监杨曾告诉记者，团队正在研发的一套⭐中间件算法平台，希望像手机里的操作系统一样，把不同厂商的机器🔥人纳入统一的兼容框架。 就像手机的操作系统让不同软件在💯同一套规则下运转一样，中间件希望能够通过屏蔽底层硬件差异，使😉一套算法能够迁移到不同厂商的机器人上。“如果每遇到一个新的硬🙄件，就要重新训练，机器人在实际场景部署的速度就会非常慢。”重🌟庆大学助理教授，人工智能及多模态实验室具身智能负责人，安努智🤗能首席科学家胡喆告诉第一财经记者，想要提高机器人的通用化，跨😅本体是必须跨过的门槛。 在不改动模型本身的前提下，兼容🤩不同机器人的大脑，成为中间件的挑战。“虽然主流的模型是VLA🤔模型（Vision-Language-Action Mode😢l，视觉-语言-动作模型），但其中的架构仍然不同，有端到端，🥳也有分层式。”胡喆说，中间件在机器人大脑和机器人作业的实际场💯景中充当一个“翻译官”的角色。在他的设想里，输出的指令会先被😆中间件被转化为统一的目标和约束，再交由各家机器人自身的规划控😊制器执行。 “这样我们就不必为每一个新厂商重新训练模型🤔，只需要向每一个机器人的规划控制器下达指令，就能让中间件跑通🤗整个流程。”胡喆说。 展开全文 物理规律难仿真，🎉机器人“干中学” “我们曾经试过，在实验室里跑通了所有😴算法，结果到实际场景中发现完全不是一回事儿。”钛维云创的创始🤯人张磊告诉记者，当自己试图让机器人处理布料这样的柔性物体时，🚀由于布料材质、厚薄、摩擦力不同，实验室的环境并不能完全满足操😆作需要。 张磊透露，像布料、不规则包裹等物体，POC周😜期“很长，且难以给出确切的时间”，“因为我们需要提前磨合算法🙄、下线采集数据、再拿到实验室反复训练，才能勉强适配场景”。 🎉 工厂中的物料、工艺成千上万，换一条生产线、换一个工位，😅都可能带来完全不同的情况。 “离线的强化学习不可能把所🙄有真实场景一网打尽。”胡喆告诉第一财经记者，机器人不仅需要根😎据场景反复调试算法，还往往要重新采集数据回到实验室做离线训练😂，这让整个周期被拉长，时间和人力都被大量消耗。 边做边🚀改，或许才是机器人进行学习的关键。 胡喆透露，他正在尝😴试利用实时的在线学习算法，允许机器人在实际作业过程中一边操作😜一边采集数据，并实时更新模型。这种方式只需在现场额外增加几秒👏钟运行和100个数据量，“我们会根据模型出来的结果选择数据，😉让机器人在不断学习的过程中遗忘无用的数据，保持数据的精简，也😀不会对算力提出过多的要求”。 机器人“干中学”的另一边🙄，团队也在尝试利用仿真等手段降低机器人的学习成本。“现在大部🎉分机器人仿真环境离现实工况还有很大差距，因为仿真环境中缺乏物🔥理定律的支撑。”美国肯塔基大学空气动力实验室仿真负责人、安努❤️智能联席科学家付博直言，大部分仿真平台依赖数据驱动，却缺乏物😴理定律的支撑。 “如果只是换个环境光影、物体形状等表层🔥变量，那在这种仿真里能跑通的算法，一旦放到现实中，往往会失效😀。”付博说。 让虚拟环境逼近真实世界，并不是一件容易的🔥事。“摩擦力、空气流动等连续变化的环境很难被拆成可以极端的小👏单元。”付博解释，以机器人搬箱子举例，这个场景涉及了力学、刚😡体运动学与工程力学等基本的物理规律。付博说，加入这些规律的仿🤔真能够模拟不同重量箱子堆叠时的微小形变，计算箱内散落零件导致😡的重心偏移，并让机器人理解物体变化对抓取稳定性的影响，以及机🤩器人发力点与物体形变的关联。 他坦言，将这些物理定律的😢融入仿真环境是一个“正在进行的过程”，需逐步攻克计算量庞大的🙄技术难题。付博认为，只有当机器人在仿真环境中充分理解并内化这🤩些物理规律，才能在真实场景中更好地应对突发情况，实现泛化能力🎉的提升。“模型永远无法完全替代实验，但我们希望通过极致的物理😀仿真，让真实实验只需做一次就能验证可行性。” 谷歌提前⭐布局，中间件或成规模化关键 从机器人本体和大脑厂商到最😉终的应用企业，中间还需要大量复杂的部署工作——包括接口打通、😂场景适配、算法迁移等环节。对整个产业链而言，这是一块颇具吸引🤩力的“肥肉”，盯上的远不止安努智能一家企业。 今年6月🤗，银河通用和博世中国成立合资公司博银合创。根据双方披露内容，😀合资公司将聚焦复杂装配、智能质检等高精度制造场景，并且构建标😂准化、模块化、可复制的训练与部署体系，支撑机器人产品的快速迭🤔代与规模化部署。 今年年初，富临精工宣布公司与智元机器⭐人等相关方签署了《人形机器人应用项目投资合作协议》，各方共同😂投资设立合资公司实施人形机器人项目。当前，富临精工、智元、巨😢星新材料均为安努智能股东。就在9月，专注于北美市场的产业股东🤩格力博、聚焦机器人操作系统的东土科技也宣布增资安努智能。 👏 在海外，Google（谷歌）的母公司Alphabet孵化😎的Intrinsic也在扮演类似的角色。Intrinsic试🤩图通过通用算法和工具链降低机器人系统的集成成本，让不同厂商的😆机器人在同一套兼容框架下运行。 通过一个类似操作系统的😂中间件来对接不同机器人厂商和场景，这是安努智能董事长文宏杰提😍出的解题思路。虽然路径各异，但上述三家兼具机器人和产业方背景🙄的第三方部署商，它们的共同点都是试图在碎片化的产业格局中，寻👏找一套能跨越厂商和场景的兼容方式。 不过，机器人产业是👏否会像手机产业那样，最终走向由统一“操作系统”支撑的格局，仍😢充满疑问。一位由数码3C行业转至机器人产业的工程师告诉第一财😆经记者。与手机产业面临的问题不同，机器人领域的情况更为复杂，😅硬件厂商坚持各自的体系，而大模型企业则瞄准通用智能，“屁股决😊定脑袋，大家想的未必是同一个目标”。 多方角力之下，第😊三方部署商设想的中间件是否能够建立起产业上下游的桥梁，还需要😴进一步观察。“模型如果停留在实验室、本体如果只会跳几支舞，那😜最终只是一个故事。”文宏杰认为，在当下的机器人产业，关键不是😆讲模型和本体的“故事”，而是扎进具体场景，通过部署获取真机数🥳据和工程化经验，将商业化的流程拉通、沉淀。 在他看来，🔥这些工程化的经验和数据才能汇聚成类似“操作系统”的底座，真正🔥支撑机器人跨厂商、跨场景的落地。“如果中间件能够像安卓这样的🚀操作系统一样稳定通用、开放兼容，任何厂商都能接入，机器人产业😜的规模化会越来越近。” (本文来自第一财经)返回搜狐，😊查看更多