文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为👍自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤗IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😜其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😎虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.👍6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😀竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤯涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/👏IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🌟异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😴斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🤯战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😉 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😡断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😢 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😍们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😉来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😅疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🤯病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🎉的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤔、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😜拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😢 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😁复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😍症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😉其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😀破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😀打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😜很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🚀用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🎉分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😡，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😂6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😂托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🤗RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😉幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细👏胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😅症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😍使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😢开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😉销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😆物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🤗么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😎14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的👏病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 ❤️当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过❤️减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😜0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🤩学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🥳和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😍L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并👏在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🚀6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🤩管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有😴力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🤩最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😊ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😢Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，🤩覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😜入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获👏得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😴cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关🎉节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😀e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🙌径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🎉病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🤗 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😍结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数👏据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😅RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🤩水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤩kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🔥为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😂itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😢度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👏能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤩考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😍物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki💯mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🔥其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🤩管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🚀CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😡心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😢-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😢注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😅的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😆在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😘 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清⭐楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😜将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😢理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😆早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😉局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😘imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🤩ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🚀已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🤯acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😆抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🤔局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😆GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😡机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😆 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🥳疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳👍米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😁疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🙌究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🙄对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😅用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😢进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6🥳远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

来自中国的两家科技巨头正在巴西“大打出手”。近期，美团与滴滴😆在当地的外卖市场竞争中实施了一系列颇具针对性的商业行动。 😁 二者的市场竞争已迅速蔓延至法庭。8月14日，美团旗下国际🙌外卖品牌Keeta在巴西最大城市圣保罗对滴滴旗下的99Foo😊d提起诉讼，指控该平台违反巴西竞争法。Keeta声称99Fo❤️od动用约9亿雷亚尔（约合1.65亿美元）与餐厅签署排他性协😆议，这些协议禁止餐厅在合同期内与Keeta合作。而且，相关协😘议并未限制餐厅与巴西本土外卖龙头iFood的合作——该平台控😡制着该国约80%的市场份额。 Keeta在声明中表示：🙌“此类条款明显旨在阻挠Keeta进入巴西市场、限制竞争并抑制⭐创新。”这种“二选一”的做法标志着两家中国巨头间的紧张关系来🤗到了新的高度。滴滴旗下的99Food于上个月在巴西上线，并投😎入10亿雷亚尔开拓市场。据报道，小型餐厅可获得数十万雷亚尔的😢前期激励，大型连锁餐厅可获得的金额更是高达1300万雷亚尔。😢 此次法律冲突之前，双方曾就“关键词广告营销”对簿公堂🔥。8月，圣保罗法院对99Food发出禁令，要求其停止购买“K😴eeta”相关的谷歌关键词及操纵搜索结果。法院认定该行为误导🤯消费者并分流美团旗下应用的流量。根据判决，如果99Food不🥳遵守规定，将面临每日2万雷亚尔（约3640美元）的罚款。 👏 数日后诉讼升级。8月19日，99Food起诉Keeta，🤔声称其应用商标颜色（黄色）与99Food品牌标识过于相似。该❤️案出现多次反转，99Food先后提出又撤回投诉。最新的法院判😂决驳回了99Food的要求，给予该公司单方面撤销诉讼的选择权😍，这实质上意味着承认败诉。 在这场法庭之争的背后，巴西😂已成为中国投资的重要目标。根据巴中企业家委员会（CEBC）的😀研究，2024年中国对巴西直接投资超42亿美元，较2023年🙄翻倍增长。这一增长也反映出投资领域从传统能源项目向电动汽车、😆科技和外卖等新兴领域的多元化趋势。 巴西工业发展、创新🌟、贸易与服务部长乌亚雷斯·莫雷拉（Uallace Morei👏ra）表示：“中国企业的到来很好，他们将与巴西工业领域的其他😅公司展开竞争。我们需要这些投资来发展巴西的供应链。” 😡然而，部分在巴西的中资企业仍从中国进口零部件进行最终组装（尤🎉其在电动汽车领域），限制了当地的就业岗位增长和供应链发展。 😉 中国投资的增长也映射出地缘政治的转变。中美贸易战抑制了🥳中国的在美投资，中资企业由此加速转向巴西等发展中市场。CEB😅C研究报告主笔图利奥·卡列洛（Tulio Cariello）🎉指出，去年中国对美投资总额仅22亿美元，较往年大幅下降，而巴🎉西目前已成为中国海外投资的第三大目的地，仅次于英国和匈牙利。😢 在巴西市场，滴滴于4月5日重启了99Food，将其与🥳本地网约车和数字支付服务整合。美团紧随其后于5月12日宣布，😡计划五年内投资10亿美元支持Keeta发展。相关规划明显给i😉Food带来了巨大压力，后者随即宣布了170亿雷亚尔（31亿🤔美元）的投资计划以维持主导地位。 99Food的“二选🤯一”合同加上对战略合作餐厅的前期激励，构成了阻挠美团入场的高😴风险赌注。行业消息人士透露，已有超100家连锁餐厅接到邀约，🤩独家协议总金额约达9亿雷亚尔。 当地市场分析师表示：“👏现金激励本质上是保障市场份额的防御措施，但这也引发了巴西竞争🎉法层面的严重问题，特别是当排他性条款明显针对某个新进入者时。🤗” 展开全文 专家警告称，中企在海外这种激进的零🌟和竞争存在更广泛风险。行业观察人士也分析认为，此类做法不仅违😍反竞争法，更可能损害中国的国际品牌声誉。 摩根士丹利2👏024年全球在线外卖报告指出，全球主流外卖平台运营利润率极低❤️——平均净利润率仅2.2%。在此背景下，99Food两个月内😀耗资9亿雷亚尔封锁中国同行竞争者极不合理。报告强调：“在这种🔥低利润业务中，投资实际上无法通过正常运营收回成本。这是一场违🚀反商业逻辑与道德规范的破坏性消耗战。” 长期来看，还有❤️远比利润流失更严重的后果。有分析人士警告称，一旦被贴上“内卷😢”标签，所有出海中企都可能面临更严格的审查、更低的信任度和更⭐严峻的商业环境。巴西媒体曾多次报道中企使用排他协议，并指出滴😘滴的做法破坏了中国企业作为创新合作者的形象。此类行为可能引发😂中国海外品牌的集体声誉危机。 行业专家强调，中企在全球⭐扩张时需加强道德实践和自律。否则外界就会愈发认为中国企业的发😡展是依赖低成本、激进和排他性策略，而非创新与合作。 巴👍西外卖市场高度集中。根据巴西酒吧与餐厅协会（Abrasel）🤗和巴西小微企业支持服务局（Sebrae）的联合调查，iFoo🤗d控制着约80%的市场份额，Rappi以9%位居第二，其他所😘有参与者的总和占比还不足3%。 近年来监管机构也日益关😍注如何遏制反竞争行为。2023年，巴西经济保护行政委员会（C😉ade）禁止iFood与运营超30家门店的连锁餐厅签署独家合🤩同。这些规则旨在防止反竞争行为，确保市场公平准入，特别是对滴😁滴、美团等新进入者。 滴滴和美团均在巴西投入重金。滴滴⭐对99Food的10亿雷亚尔投资标志着其开展了快速再入局的策🚀略，而美团的Keeta则在大量资金支持下划定了多年的增长轨迹😢。来自哥伦比亚的竞争对手Rappi也在加大投资力度，承诺未来😁三年投入14亿雷亚尔。 巴西市场的潜力不仅在于消费需求🚀，还在于与物流、数字支付和云服务的潜在协同效应。分析人士认为😜，两个资金雄厚的中企入局者可以加速创新、提升效率，并通过更优🤯质的服务和促销让消费者受益。 尽管资本不断涌入，但中企🥳在巴西仍面临结构性挑战。高供应链成本、复杂得税收制度、劳动法😎规以及常常显得不透明的本地商业惯例使运营执行困难重重。例如今🤔年初，当地检察官宣称在拯救了当地工厂163名涉嫌遭受奴役（企😅业否认该指控）的工人后，起诉了中国汽车制造商比亚迪。 👏莫雷拉表示：“在巴西经商与中国截然不同，法律和监管环境更严格👏，企业需要去适应。” 美团与滴滴不断升级的纠纷凸显了进😎入新兴市场的高风险性。关于排他合同、关键词广告和品牌的法律对💯抗可能为未来的外国进入者设定先例。同时，中国的巨额投资覆盖外🥳卖、电动汽车和科技项目，也凸显了巴西作为全球资本部署枢纽日益😍增长的重要性。 对巴西消费者而言，竞争可能转化为更优价😉格、更快配送和更多创新。对企业自身而言，这是对战略规划、合规😡性和运营敏捷性的考验。 未来一段时间，观察人士预计两家👍中国巨头将在法庭和市场展开进一步对抗。随着数十亿雷亚尔的利益🤯博弈和监管审查的加强，巴西外卖行业正进入高风险、高压力的发展😊阶段。 分析人士认为，任何能够平衡激进扩张与合规性及市😀场适应性的企业都可能成为主导者。与此同时，iFood等本地“😎老牌玩家”和Rappi等“新贵”将继续捍卫市场份额，形成定义🔥巴西数字经济下一篇章的动态竞争格局。 滴滴与美团在巴西😜持续的法律和商业斗争说明了国际扩张的复杂性，尤其在高度集中和🎉受监管的市场。虽然中国投资涌入带来了增长、创新和面向消费者的😡福利承诺，但也对治理、市场道德和竞争法则形成了挑战。 🎉出海中国企业必须谨慎考虑运营战略和品牌声誉。“二选一”策略等🚀竞争风险可能削弱中国品牌的集体形象，引发更严格的审查、降低信😆任度，并导致所有的未来进入者都面临更艰难的商业环境。道德、合🙄作和理性扩张不仅是商业伦理要求，更是实现可持续的国际增长的必🤗要条件。（本文首发于巴伦中文网，作者｜馨月） 更多对全🌟球市场、跨国公司和中国经济的深度分析与独家洞察，欢迎访问返回😂搜狐，查看更多