文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🎉自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🙌IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😘其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😡虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😘6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😡竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😢涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🤩IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差😎异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😆斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😆战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🚀 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🙄断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🎉 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德⭐们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🤩来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免⭐疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😁病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性👏的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😅、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😎拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😜 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😅复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😴症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使💯其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😁破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🙄打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🤗很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😆用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号👍分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😉，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🙄6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，❤️托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😢RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🚀幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🔥胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😢症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急🔥使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😜开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😘销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤗物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😴么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😁14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😘病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🥳当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😢减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😀0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医💯学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😉和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I👏L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🔥在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🙌6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血❤️管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🥳力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🥳最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😉ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🚀Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😂覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🤩入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🤩得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😀cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😆节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😁e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🤗径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🤩病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🙄 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批⭐结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😆据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😜RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😡水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🎉kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😀为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek❤️itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😍度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😍能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 👏考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😢物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki👏mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🤯其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😘管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs❤️CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对⭐心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😊-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关⭐注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🙌的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😡在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😀 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😊楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😆将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🔥理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😍早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🎉局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek❤️imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🤩ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🙌已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😢acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😢抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😁局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🌟GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重❤️机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🤗 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😆疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😴米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😂疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🤯究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😉对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🤩用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😎进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😴远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

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据亿欧汽车报道，极氪内部正在推行代号“M”的渠道改革计划。根😊据这一计划，在不改变直营模式的前提下，部分极氪直营门店和极氪⭐家门店将转让给投资人。其中，后者切换数量较多，前者较少。 😴 根据该计划，部分原本由极氪直接租赁的门店及展厅将转由投资❤️人接手，相关销售团队也将脱离极氪体系，转为投资人旗下员工。 😍 值得注意的是，极氪强调其仍将保留相当数量的直营门店，特🥳别是位于一二线城市核心商圈的门店，以维持对终端售价和服务标准😅的直接管控。全国门店总量将稳定在500家左右。 这一变😎革背后，是极氪与领克品牌战略整合的深化。 官方表示，新😴采用的“直营为主、合伙人模式为辅”策略，旨在借助合伙人模式更🤩快渗透下沉市场。此前极氪高管曾透露，在不同级别城市将采用差异😁化的渠道策略：一二线城市坚持直营，三四线城市尝试代理，五六线😂城市则与领克共享渠道以降低投入。 极氪最新财报数据显示😘，其第二季度销售管理费用有所下降，毛利率创下20.6%的新高🚀，这表明“M计划”在一定程度上有助于优化运营成本。 然😁而，部分投资人对转让门店兴趣不高，尤其是位于客流较小城市的门⭐店，其盈利潜力可能有限，这给“M计划”的推进带来了一定挑战。😡 从市场现状来看，极氪在新能源汽车市场的竞争中面临着诸🤔多压力。 一边是传统豪华品牌急着搞电动化，新车一款接一🤯款地出，抢极氪的市场；另一边造车新势力也没闲着，天天琢磨创新🙄，产品和服务都在升级，压力真是从两头来。 这种时候推“🙄M计划”，极氪可能是想找找新出路、冲点新增长。 总的来😡说，“M计划”或许是极氪在激烈竞争里给销售渠道动的一次手术。👏 想靠“直营打底、合伙人补位”的办法，把市场铺得更开，💯资源用得更省。 至于极氪能否实现可持续增长，还需交给市👍场来检验。（转载自电车界）返回搜狐，查看更多