文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😴自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😜IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🌟其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😢虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😂6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，❤️竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🌟涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😆IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差❤️异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😆斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😍战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🔥 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🙄断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😜 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🥳们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😀来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😆疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😉病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🥳的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤔、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤗拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🚀 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😍复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😍症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🎉其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导💯破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😊打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😜很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🤗用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🙄分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😘，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-👏6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，⭐托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😜RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🤩幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细❤️胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🌟症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急⭐使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🙌开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😀销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😅物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😜么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华⭐14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🌟病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 👏当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😴减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😎0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😁学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😴和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😀L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😎在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-❤️6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🤩管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有❤️力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😂最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😴ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🚀Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😎覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布⭐入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🌟得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😴cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关🤔节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😴e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🙌径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾❤️病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🤗 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😍结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🌟据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🤩RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🤯水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe❤️kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组⭐为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek❤️itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😅度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🤗能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤩考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药🥳物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😀mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🙄其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😉管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🥳CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😴心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL❤️-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😀注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🚀的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😆在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 💯 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😡楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🙄将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🌟理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😘早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😂局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek👏imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😆ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🙌已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P⭐acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🥳抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😡局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE👏GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🤯机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🔥 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🙄疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😂米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😡疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🤔究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😂对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🙄用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😢进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😍远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文：凯风 来源：国民经略 撤县并省，全面落地。 👍 一夜之间，越南全国63个省市精简为34个省级单位，62😴8个县级行政机构被整体撤销，1万多个乡级单位合并为3321个👍。 这场被越南称为“重整江山”的史上最大行政改革，自去😁年10月启动，仅8个月时间就已尘埃落定。 受此影响，越😜南短期将裁撤近10万个“铁饭碗”，长期则有25万个行政、事业💯编制受波及，而越南只有1亿人口。 15年免费义务教育；🥳与美国率先达成关税协议，同时宣布加入金砖伙伴国…… 动🚀作一个接一个，给人以“时不我待”的紧迫感，越南为何这么急？ 🥳 01 撤县并省，力度有多大？ 行政区划改革🔥，涉及重重利益调整，放在任何一个地方都历来不易。 越南🤩靠着“8年战略准备，8个月快速实施”成功落地，速度之快、力度💯之大、动作之猛令外界瞠目。 经过这轮改革，越南县级行政🌟单位不复存在，地方行政体系从“省-县-乡”三级制变成“省-乡❤️”两级制。 越南面积约33万平方公里，与云南省相差无几😘；人口超过1亿人，与河南省基本相当。 然而，一个中国省⭐份的体量，此前却划出了63个省级行政区，又下设县、乡，叠床架😡屋，极尽臃肿。 越南没有地级市，但由于体量不大，改革前😴的“省”相当于我们的地级市，改革后的“省-乡”类似于我们的“👏市-乡”。 撤并近半省级单位，直接砍掉“县”一级，削减😡70%左右基层单位，动作不可谓不大。 任何机构改革，首🌟当其冲的自然是“铁饭碗”，而刀刃向内，又是最难的。 改🥳革前越南公务员约250 万，此次改革短期影响10万人、长期影😎响25万人，相当于砍掉4%-10%的编制。 削减铁饭碗😜，效果立竿见影。越南官方预计，2026年至2030年将节省资🚀金超过190万亿越南盾（约500亿人民币）。 对于越南😅来说，减轻财政负担只是一方面。 精简行政层级，让改革轻🚀装上阵，激发市场活力，才是更关键的。 02 越南👏的行政体系，与中国有何区别？ 同为社会主义国家，同属儒⭐家文化圈，且历史上作为中国的一员，越南地方行政体系与中国有诸😉多相似之处。 越南不设地级市，最近又取消了县，与我国行😉政区划有了分野，但在省级层面，仍有高度的相似性。 越南❤️改革之后形成34个省，而我国拥有34个省级行政区，究竟是致敬❤️还是巧合，不得而知。 有意思的是，越南同样设有直辖市，🚀34个省中，共有6个直辖市，既有首都河内，也有经济重镇胡志明😊市。 河内、胡志明市之于越南，类似北京、上海之于中国，😂堪称越南版的一线城市。 作为越南经济第一大市，胡志明市👏常住人口约1400万人，2024年GDP为697亿美元（约5🚀000亿人民币），占越南全国15%左右。 目前，越南正😢在策划连通河内与胡志明市的，官方曾多次向京沪高铁取经，并非偶👍然。 更有意思的是，在这场大刀阔斧的撤省改革中，越南采😎取了“留名不留驻”的平衡术：两省合并，以一省为省名，省会则设👏在另一省。 老街省和安沛省合并为老街省，省会设在安沛；🎉太平省和兴安省合并为兴安省，省会设在兴安；西宁省和隆安省合并😜为西宁省，省会设在隆安…… 一般而言，无论是省域合并还😉是城市合并，只要是强弱结合，强者通吃就是常态。 历史上🤗江苏、安徽合并为江南省，省府一直放在南京，后来即使两省分治，😢安徽布政使司仍长期在南京办公。 折中式命名，自然是为了😡改革顺利推进。 对此，越南官方媒体越通社直言不讳，不要😢过于纠结“省名不见了”、“县没了”、“我们乡被合并了”，应当🤯超越“地方情结”，将国家利益置于家乡情结之上。 03 😉 越南改革为何这么急？ 刚刚过去的上半年，越南GD😁P增速为7.52%，创15年新高，增速位居亚洲国家最前列。 🤯 今年以来，关税战反复折腾，地缘动乱惊扰不绝，全球经济面😢临巨大的不确定性，对于以外贸为最大支柱的新兴国家来说，殊为不😴易。 面向未来，越南颇具雄心壮志，提出2030年跻身中🙌等收入国家，2045年跻身高收入国家。 要知道，就是中😉国，也是在改革开放第20个年头，1998年才晋级中等收入国家🙄，如今仍未跨过高收入国家门槛。 越南一直以“下一个中国😀”自诩，但目标不无好高骛远之嫌，但也凸显了“时不我待”之心。😎 越南之所以着急，是因为全球化红利期、人口红利黄金期、🙌产业转移机遇期，都在快速消退。 全球化的红利期正在远去🤗，国际经贸冲突、地方保护主义乃至局部战争不绝于耳，外贸早已没👍了先前的和平环境。 雪上加霜的是，越南人口红利的黄金期😴只剩下10多年时间，再不抓紧就来不及了。 为此，今年6🤔月，越南全面取消计划生育、推行15年免费教育，试图在人口滑坡😴之前托住生育大局。 更大的挑战在于，以人工智能为核心的😅第四次科技革命已经到来，正在重塑全球产业结构、重构世界经济格🥳局，后发国家显然首当其冲。 过去几十年来，亚洲国家靠着😴雁阵式的产业梯度转移先后脱颖而出，而驱动全球产业转移的核心要😡素在于成本，尤其是低廉的劳动力成本，或者说“人口红利”。 🔥 然而，人工智能突飞猛进，一旦“机器换人”取得全面突破，发😍展中国家唯一能借重的成本优势将不复存在。返回搜狐，查看更多