文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😆自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤯IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🙌其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆🙄虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🙌6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😎竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤯涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/⭐IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差⭐异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布⭐斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🎉战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😎 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😁断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😂 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🥳们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😁来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😉疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾💯病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🙌的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🌟、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🎉拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😎 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修🙄复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😘症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🙌其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😁破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🥳打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，👍很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作👏用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号👍分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🔥，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😂6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😀托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🙄RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🚀幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😁胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😎症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急💯使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🤔开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🥳销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😂物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😴么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤔14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😊病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😎当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😴减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🤩0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🙄学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀💯和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I⭐L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😀在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😍6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🌟管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有😉力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🌟最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🥳ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物👏Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😅覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🚀入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🤗得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😉cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😅节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😜e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🤗径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😍病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😡 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😀结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😴据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🎉RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😎水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😍kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😍为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🙌itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🤗度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👏能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤯考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😊物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😁mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😍其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🙌管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🌟CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😁心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL👍-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🎉注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😆的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😍在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🤗 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清⭐楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😂将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🤯理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😜早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🚀局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🔥imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🚀ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😢已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🤔acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😅抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😴局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🤗GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🙄机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🤗 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😢疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😁米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🤩疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😘究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制💯对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🤩用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😉进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😡远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

近日，多位浦发银行信用卡用户反映，其名下万事达“无价世界卡”🔥在境外遭遇盗刷。记者获悉，浦发银行已向部分用户提供补偿措施，👏包括积分补偿、消费返还及费用减免等。同时，浦发银行信用卡中心😜也迅速回应称，近期已监测到部分客户存在未经本人授权的异常交易🤯，并已启动风险防控机制。 然而，这一事件仍引起高度关注🥳：在移动支付盛行、跨境消费日益频繁的背景下，“隔空”盗刷是如😡何发生的？一旦损失产生，责任应如何划分？而在磁条卡仍在海外大😎量使用的现实下，支付安全风险该如何防范？ 隔空盗刷如何😂发生？ 与国内“刷卡必须输入密码”的普遍习惯不同，海外🙌信用卡交易中，持卡人多数场景只需提供卡号、有效期与CVV码（❤️Card Verification Value）即可完成支付😉。缺乏密码验证的流程，令信用卡信息一旦泄露，极易被复制利用。😜 CVV码由发卡行通过算法生成，并印制在卡背签名栏附近💯。它与卡号、有效期共同构成离线交易的核心验证要素，主要用于酒😊店预订、电话订票、网络购物等无需实体卡的支付。 “盗刷😉的关键往往在于CVV码。”浙江杭州一位支付行业技术专家对记者😘解释称，“卡号和有效期在很多支付环节可能被记录，若再加上CV🚀V码，几乎等同于拿到一张可交易的信用卡。” 记者了解到🙌，CVV码被盗取存在多种途径。最常见的是数据泄露，黑客通过攻😊击电商网站、支付平台甚至银行数据库，批量窃取卡片信息。暗网交😂易是另一途径，一整套包括卡号、有效期、CVV、姓名及地址的信⭐息，售价仅数美元至十几美元不等。 此外，钓鱼诈骗也较为😢普遍，犯罪分子伪造银行或支付平台网站，通过短信或邮件诱导用户😍输入信用卡信息。物理偷盗同样存在风险，一些ATM或POS机被😍安装盗录设备，同时配合针孔摄像头偷窥CVV码。 业内人🚀士分析，此次浦发“无价世界卡”事件，部分用户近期并未使用过卡😉片或访问可疑网站，大概率涉及某电商或支付平台数据泄露，被黑产😘批量盗取。 值得注意的是，犯罪团伙通常不会立即动用盗取😀的信息，而是将其绑定到具备NFC功能的手机电子钱包中，等待数🔥月后集中进行“爆发式”盗刷，以规避风控系统监测。“这就是典型😆的‘无卡支付’盗刷。”一位银行风控人士指出。 600元⭐如何刷出2万元额度？ 除了盗刷行为本身，此次事件还引发😴了一个令人费解的现象：部分用户的信用卡额度仅为数百元，但盗刷🤔金额却高达数万元。 “这与海外信用卡的离线交易机制密切😊相关。”上述支付行业人士对记者说，在该模式下，商户无需实时与😡发卡行交互即可完成交易，先行放行后，再在数天或最长30天内提🤗交清算。这意味着，犯罪分子可以在短时间内集中完成多笔交易，而😁银行的实时额度系统尚未更新冻结金额，从而形成“账面可用余额虚😘高”。 一位从事支付清算的技术专家向记者解释：“离线交👏易模式下，商户先消费、后入账，结算通常可延迟数天。而国内银行😜多采用‘T+1’更新额度逻辑，两者之间存在错配，为盗刷提供了😜可乘之机。” 展开全文 更复杂的是，一些银行在境🎉外场景下会自动上调临时额度至原授信的3至5倍，以提升用户体验😡。这一机制在正常情况下便利了大额消费，但在盗刷场景下却被犯罪😁分子利用，相当于提供了额外的“杠杆空间”。业内人士分析，这也💯是为何原本额度不高的卡片，在短时间内出现数万元盗刷的原因之一😂。 责任如何划分？ 在信用卡盗刷案件中，责任归属🙄长期是争议焦点。根据最高法2021年出台的司法解释，信用卡盗🥳刷案件中举证责任主要在银行。北京大成（长春）律师事务所律师葛💯仲彰认为，如果银行未能识别伪卡交易或未及时拦截异常消费，即未👏能尽到安全保障义务，应承担主要赔偿责任；而持卡人若存在信息泄😘露、延迟挂失等过错，则需自行承担部分损失。 记者了解到🤔，司法实践中，多数案件银行需承担七成以上责任。例如，华北某地🙌法院近期审理的一起案件中，持卡人王某的信用卡境外被盗刷200🎉0元。他在第一时间冻结账户并报警，法院最终判定银行未尽风控义🚀务，应承担全部赔偿责任。 但跨境交易中的维权远不如国内😉顺畅。“国际卡组织通常要求持卡人在规定时间内提交包括交易凭证👏、沟通记录在内的支持文件，否则银行无法代表客户申请拒付或退款🥳。”一位金融律师提醒，“时间优先、证据为王，这是跨境维权的基🥳本原则。” 通常来说，信用卡交易链条涉及发卡行、国际卡🙄组织、收单行、商户等多方主体。上述律师称，法院在审理时通常认🎉定消费者作为弱势一方，银行及相关机构应对外承担赔偿责任，至于🚀各方之间的责任再通过内部追偿解决。 不过，也存在法院酌😅定责任的情况。若原告在卡片保管上存在明显疏忽，法院可能判定持💯卡人与银行各自承担一定比例责任。 支付安全：磁条卡换芯😆片卡 从介质层面看，磁条卡仍是盗刷高发的重要原因。业内🤔普遍共识是，磁条卡被盗刷的概率是芯片卡的数倍。老版万事达卡多🔥数仅具备磁条功能，安全性远逊于支持EMV芯片标准的卡片。 🤯 中国市场近年来已逐步完成芯片卡替换，但在海外，磁条卡仍然🚀被大量使用。一旦持卡人持有的仍是磁条卡，境外交易的安全隐患就👏不可避免。 “从安全角度看，磁条卡确实是软肋。”前述支😘付行业人士表示，“更换芯片卡既是资金安全的需要，也能提升支付😉体验。” 据悉，万事达已在中国市场推出兼容EMV和银联😀PBOC3.0标准的新型芯片卡，实现“一芯双应用”，可同时支👏持境内外使用。与此同时，卡组织的活动与权益也已明确限定在新发😘芯片卡用户范围内，以进一步推动存量磁条卡的更新换代。 🎉前述人士称，对于普通持卡人而言，主动更换芯片卡不仅能降低盗刷😜风险，还能参与更多权益活动；而对于银行和卡组织，全面淘汰磁条🎉卡则是提升支付体系安全性的必由之路。返回搜狐，查看更多