文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😍自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😁IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🙌其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😴虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.⭐6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🌟竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🔥涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🙌IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🔥异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😀斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🥳战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 👍 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🚀断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 ⭐ 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😡们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🤔来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免💯疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😀病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🙄的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤔、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😢拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤯 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修🤔复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😡症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😂其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🥳破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😅打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😍很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🔥用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🤩分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🥳，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-⭐6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😢托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😊RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🤔幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细👏胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😍症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😍使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🥳开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🤩销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤔物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🤗么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🌟14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😂病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😡当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🙄减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😎0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🙄学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😜和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🥳L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😴在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😎6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😍管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有👏力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😉最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid💯ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🤔Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😡覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🥳入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🚀得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa👏cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关🌟节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😁e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😁径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🤗病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😀 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批🤗结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数❤️据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😡RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😅水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe💯kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🤔为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🎉itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🥳度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👏能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😆考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😀物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🤗mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😆其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🎉管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🎉CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对🔥心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😊-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🔥注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😘的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🤗在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😜 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🎉楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😘将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🤯理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😅早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🤩局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🤔imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😢ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🙄已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😆acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😜抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🎉局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE👍GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🥳机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😆 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🚀疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😢米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😁疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🚀究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🤗对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😜用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将❤️进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😡远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 互联网怪盗团 文 | 互联网怪盗团 张雪🎉峰在各个互联网平台的账号均被禁止关注了。按照其工作人员的说法😜，“正在反省”——这个说法很暧昧，信息量可大可小。不过，出事😍的只是张雪峰的大号，其各种小号仍然在直播、发视频，公司运营似🤔乎也仍然在持续。所以可能还存在转圜的空间，或许“反省”一阵子🙌又回来了，而不会像某些其他顶流一样永久消失。当然，这都是目前👏的猜测。 我不太清楚张雪峰会“反省”多久，但是对他这个😴人，还是有一点研究的。我认为他成名的奥秘就在于：充当了数千万🔥家长乃至广大网友的“嘴替”。更具体地说，他其实是打着“专业价😀值”的旗号，为网友提供情绪价值。让网友在精神上舒服了、“爽到😅了”，其中一部分人就会爱屋及乌，花大钱去采购他提供的“专业服😜务”。 对于张雪峰的言论，我印象最深刻的有两条。第一是😢他宣称“新闻学专业没前途”，缺乏技术含量、没有就业前景，不值😴得填报。第二是他声嘶力竭地劝高三学生“抓住最后三个月时间努力❤️”，“用三个月的努力换一生的回报”。这两个片段都非常具备传播😉价值，被切片传播了无数次。不过仔细研究一下就会发现，它们几乎😉不包含任何专业信息，仅有情绪价值： 早在十几年前，新闻❤️学专业的就业前景就不太好了。一边是新媒体的崛起，另一边是传统🥳媒体基本不再提供“铁饭碗”；新闻学毕业生不容易找工作，并不是😴什么新奇的秘密。只要在网上稍微搜一下或者问问熟人，就能找到无👍数鲜活的证据。 高三学生“努力一阵子、受用一辈🔥子”，更不是任何新鲜东西，二十多年前我读书的时候就有这话了。🤔随便一个学校的高三老师都能说出这种话。讽刺的是，现在学历贬值🚀，高三学生付出努力能否受用“一辈子”，已经要打一个很大的问号🙌了。 早在十几年前，新闻学专业的就业前景就🤗不太好了。一边是新媒体的崛起，另一边是传统媒体基本不再提供“😴铁饭碗”；新闻学毕业生不容易找工作，并不是什么新奇的秘密。只😎要在网上稍微搜一下或者问问熟人，就能找到无数鲜活的证据。 ❤️ 高三学生“努力一阵子、受用一辈子”，更不是任何新鲜东西，🤩二十多年前我读书的时候就有这话了。随便一个学校的高三老师都能😆说出这种话。讽刺的是，现在学历贬值，高三学生付出努力能否受用😊“一辈子”，已经要打一个很大的问号了。 为什么这两段毫🔥无技术含量的言论，能成为张雪峰的“高光时刻”呢？因为他提供了🤔足够的情绪价值，为足够多的网友充当了“嘴替”。先说第一条：很🤔多网友出于各种各样的原因，对于新闻媒体，以及在其中从业的记者🤗、编辑，抱有不少负面情绪。例如标题党、“震惊体”、小题大做、🔥专业知识欠缺……虽然不完全是新闻工作者的错，却被不分青红皂白🙌地加到了新闻工作者头上。何况大部分人分不清专业媒体和自媒体，😀往往会把网上出现的所有逆天言论，都归结为“新闻学专业教育失败😜”的产物。 因此，当张雪峰宣称新闻专业没有前途的时候，⭐广大网友当然会振奋——不是因为他说出了一个“公开的秘密”，而💯是因为他代表大家鞭挞了“无良媒体”，帮大家出了一口恶气。直到🌟今天，每当媒体出现任何“标题党”行为，B站、知乎都会涌现出一🤩堆“这波张雪峰上大分”“张雪峰又赢了”这样的评论，导致一群路🥳人对张雪峰“路转粉”，其中一小部分或许真会成为其客户。 😜 再说第二条。高考能改变命运，高三期间的努力最值钱——对于小😘镇做题家而言，这是不可质疑的真理。可惜的是，由于当代社会日益❤️多元化，而且就业形势变化复杂，这一代学生早就不像父辈那样对高😉考抱有神话般的迷信情绪了。虽然每个高中老师都会对学生进行思想😡教育，但是张雪峰的口才显然比前者更强，声嘶力竭的演讲风格也更😜具感染力。我相信，至少有几百万高中学生的家长，曾经让自己的孩🥳子看过张雪峰的视频、直播，然后告诉他：“你看，这是拥有千万粉😂丝的成功人士张老师说的，你必须听！” 展开全文 🤔对于十六七岁的学生来说，外部榜样的说服力永远比身边的人更高。😘记得我读书的时候，老师和家长特别害怕学生受到郑渊洁、韩寒、郭🤩敬明等“非主流偶像”的影响；如果那时就有张雪峰，肯定会被捧成👏“正能量偶像”，为高中生注入“正确价值观”。每次张雪峰劝高中🌟生努力考大学，都是在充当家长和老师的嘴替；后者被伺候爽了，就👍不会吝惜以金钱作为回报。 更进一步地说，张雪峰通过其“😂志愿填报咨询服务”，还在给广大家长造一个梦：通过信息差，避免😘内卷竞争，为孩子找一个光明的未来。不用说，这正中家长的痛点—😘—中国式家长最大的特点，就是自己不努力，让孩子代替自己努力；😀但孩子的努力总有局限性，最多到考场就为止了，填志愿他们确实无🥳法“努力”。老实说，关注社会就业形势、分析大学专业优劣、判断😂子女适合学什么专业，都应该是家长的基本职责才对，而且早在孩子🙄读初中时就该开始注意了。可是咱们中国式家长，大家都懂，一言难😁尽。 于是张雪峰横空出世，通过各种免费或付费的手段，让😉家长看到了“走捷径”、轻易为子女选择美好出路的希望。而且，这😉些手段还能满足中国式家长的控制欲：“专业是我在张老师的帮助下🤩替你选的，肯定好，肯定适合你，你还有什么理由不好好学习？”比😂起殚精竭虑地认真为孩子规划未来，或者让孩子按照自己内心的愿望😀去尝试，依靠张雪峰无疑更符合广大中国式家长的情绪——他想不赚😅大钱都难啊。 当然，明眼人都知道，张雪峰并不掌握什么“🤯信息差”，其意见很难说比一般人高明到哪里去。他在2015年建😢议学生报土木工程、2021年建议报计算机，已经是网上广为流传🙌的“黑历史”了。退一万步讲，就算张雪峰真掌握了什么独家信息，🤯考虑到他的影响力，这些信息必然会在短时间内变成公开信息，大家🤗都知道了，也就无所谓“信息差”了。哪怕他仅仅在付费服务当中提❤️供独家信息，考虑到他一年能给上万家长提供付费服务，这些信息必😀然也会在短期内变得不再“独家”……（注：实际上张雪峰并不存在👍这种烦恼，因为他显然毫无独家信息可言。） 可想而知，在😅不掌握“独家信息”的情况下，要维持内容热度，只有依靠情绪价值😀而不是专业价值。前些年，全网鄙视“文科生”、觉得理工科最伟大🎉时，张雪峰就踩文科、捧理工科；后来文科专业因为方便考公而热度😊回升，反而是理工科被认为性价比偏低，张雪峰就转为在一定程度上😉捧文科。与其说是他“发现”或“引领”了潮流，不如说他顺应了潮🙄流。众所周知，顺应潮流是没有超额收益的，所以追随张雪峰的人作🚀为一个整体，必然不会有超额收益。 这就是所谓KOL的两🎉难：要提供情绪价值，就必须顺应潮流；但是顺应潮流就不可能提出😡什么新奇的观点，无法带给粉丝真知灼见。对于张雪峰而言，这个选💯择题很容易做，直接提供情绪价值就好，反正粉丝并不真正需要真知😎灼见。 记得不久前，我跟几位影视行业的朋友聊天，对方感🥳叹道：这些年电影市场时好时坏，但是票房创造奇迹的片，一般都是🤯充当了观众的“嘴替”——帮他们讲出自己不敢讲、不善于讲，或者🚀不知道该怎么讲的话。只要你能为一个足够大的、具备消费能力的观🤔众群体充当“嘴替”，那票房就差不了。具体的例子就不举了，相信🤔大家比我更清楚。 从这个角度看，张雪峰就是打着专业咨询😜服务旗号的电影明星。这是社交媒体时代的常态：“专业价值”与“👏情绪价值”日益混淆，人们看似在购买前者，其实获得的是后者。哪😆个行业不是这样的呢？返回搜狐，查看更多