文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 一个曾被遗忘🎉近20年的来靶点，正在成为搅动千亿减重市场的新爆点。 😴9月16日，诺和诺德在欧洲糖尿病研究协会大会（EASD）上公😉布了Amylin类似物cagrilintide（卡格列肽）的😆3期REDEFINE 1研究最新数据。结果显示：治疗68周后🤯，cagrilintide单药治疗实现了11.8%的平均体重🙌减轻。 更引人瞩目的是，其与司美格鲁肽组成的复方制剂C🙄agriSema，平均减重效果达20.4%，显著优于单药治疗🔥。与此同时，CagriSema组的胃肠道副作用明显低于司美格😅鲁肽，做到了控糖与安全性的兼顾。 诺和诺德的布局远不止😜于此。9月22日，诺和诺德在Clinicaltrials.g🔥ov网站上注册了NNC0662-0419用于减重的2期临床试😎验，该药物是GLP-1/GIP/Amylin三靶点激动剂（N🎉N9662）。 同日，辉瑞宣布以49亿美元现金以及24😜亿美元里程碑付款的方式收购Metsera公司，此举动意在强化🌟自身的减重管线。消息一出，Metsera股价大幅飙升，一度暴😂涨超63%。 在此之前，罗氏、阿斯利康、礼来、艾伯维等😘多家国际药企已纷纷通过BD合作或重金收购等方式，加速押注Am❤️ylin。 当GLP-1赛道的竞争逐渐陷入卷价格、卷剂⭐型的局面时，一场由Amylin引领的新一轮减肥药物争夺战，已🎉然拉开序幕。 第二次机会 在代谢疾病治疗领域，A🎉mylin并非新靶点，其发现可追溯至1987年。由于能够与胰😡岛素协同分泌并天然抑制食欲，Amylin曾被寄予厚望。 🚀 2005年，全球首个Amylin类似物普兰林肽（Praml😀intide）获FDA批准，但因半衰期极短、需每日注射三次，🤯还伴随恶心、低血糖等副作用，最终未能获得市场认可，相关研发也🎉一度陷入沉寂。 随着结构生物学与肽类药物技术的突破，A❤️mylin再次回到舞台。 新一代分子首先在半衰期上实现😉了质的飞跃，此前普兰林肽频繁注射的痛点被彻底解决。 礼🤔来与Camurus合作的Eloralintide利用脂质技术🤩实现13.9-15.8天的半衰期，可每周一次给药；辉瑞收购M🚀etsera后获得的MET-233i半衰期长达19天，可支持😅每月一次注射；诺和诺德的cagrilintide通过白蛋白结🤗合技术，将半衰期延长至6天；罗氏petrelintide和艾🤯伯维Gubamy药物半衰期也分别达到10天和11天。 😡然而，作用时间变长只是补齐短板。更重要的是，Amylin的重👍新崛起为药企提供了差异化竞争的切口。 展开全文 🚀随着GLP-1赛道竞争白热化，越来越多企业选择避开与减重巨头👏的正面竞争，转向其他潜在靶点。在这一背景下，Amylin的机😀制优势逐渐显现，尤其在耐受性和瘦体重保留方面。 临床数😉据也印证了这一趋势：在3期REDEFINE 1研究中，诺和诺🔥德cagrilintide单药治疗68周可实现11.8%的平🌟均体重减轻。 更重要的是，REDEFINE 1研究中发😊现cagrilintide单药副作用明显低于司美格鲁肽，这意😁味着在临床实践中，Amylin药物可能拥有更高的依从性。 😡 当耐受性和瘦体重成为减肥药物竞争的新焦点时，Amylin🤔依靠全新的技术体系和临床价值，让其产业舞台的中心。 如😘今，诺和诺德、礼来、辉瑞、罗氏等巨头纷纷加码，Amylin已⭐不再是旧靶点的翻新，而是在GLP-1内卷格局下的第二次战略机⭐会。 替代还是协作？ 在减肥赛道竞逐中，Amyl💯in并非要取代GLP-1，而是通过机制互补形成协同效应，成为🤗GLP-1的最佳搭档。 从作用机制来看，Amylin与👏GLP-1一样，能够抑制胰高血糖素分泌，减少葡萄糖释放，改善💯胰岛素抵抗。此外，Amylin还能通过激活大脑饱腹感，显著减😅少进食量，同时延缓胃内容物的排空速度。 目前看，Amy😉lin的差异化价值则集中在“安全性”与“生理性减重”方面。 🔥 GLP-1类药物常见的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用，😉导致20~30%患者因不耐受停药。Cagrilintide等😜Amylin药物的早期临床数据显示，其不良反应尤其是胃肠道明⭐显更轻，能显著提升患者依从性。 此外，Amylin药物🥳在临床试验中已证明能更好地保留肌肉量：在临床前大鼠模型上，礼🙄来的Elolatintide可减少占比最高达91%脂肪，对比🤩目前GLP-1药物最高40%瘦体重流失，Amylin能让减重😢更符合生理需求。 这种机制上的协同作用，使得Amyli😁n与GLP-1联合使用时，能够实现1+1>2的治疗效果。这一🚀点也已得到临床的初步验证，各大药企纷纷围绕Amylin与GL🤗P-1的协同作用展开研发，推出了一系列复方制剂和联合治疗方案😍。 诺和诺德凭借司美格鲁肽在减肥赛道突出，在Amyli🤔n协同研发方面同样走在前列。其cagrilintide与司美😁格鲁肽组成的复方制剂CagriSema，在临床研究中展现出卓🤩越的减重效果，减重效果高达20.4%，显著优于单药治疗。 🙄 目前，该复方已在2型糖尿病和肥胖治疗领域进展至临床3期，😢有望尽快为患者带来更有效的治疗选择。 此外，诺和诺德还😅在推进口服双靶点Amycretin（Amylin/GLP-1❤️）的研发，该药物在36周内实现22%减重效果，即将进入3期临😜床。诺和诺德还在研发GLP-1/GIP/Amylin三靶点激😀动剂NN9662，进一步强化多靶点协同逻辑。 礼来也在🌟积极探索Amylin的组合潜力，今年4月，礼来注册了自研Am😡ylin药物Eloralintide与替尔泊肽联合治疗肥胖或❤️超重的1期临床试验。 罗氏与Zealand Pharm🤔a同样采用协同研发策略，计划探索Petrelintide与G😆LP-1/GIP双重激动剂CT-388的不同配比组合，力求在🥳保证疗效的同时，平衡药物的耐受性，为患者提供更安全的治疗策略😊。 后发的辉瑞选择了直接购买。其高价收购Metsera🚀，并计划将月度给药的Amylin药物MET233i与内部GL😴P-1管线MET097i联合，目标是实现“同半衰期、同周期”🤯的每月一次给药，既保证疗效，又提升便利性。 从收购条款😜中设置的里程碑付款也能看出辉瑞对该组合前景的重视：GLP-1😴+Amylin月制剂获批上市的10.5美元/股占CVR股的一😴半。显然，辉瑞在GLP-1领域接连失利之后，把希望寄托在Am🚀ylin身上。 艾伯维同样斥资22亿美元与Gubra合😴作，重点押注长效Amylin类似物Gubamy，试图与其GL🤯P-1/GIP管线形成组合，借助Amylin的优势弥补GLP👏-1类药物的不足，提升自身在减肥赛道的竞争力。 这意味🙌着，这些巨头达成了一种共识：Amylin新一轮的竞争，不是单🤯打独斗，而是协同作战。 避免历史重现 GLP-1🔥赛道内卷之惨烈足以警示Amylin的追随者。 全球现存🤔GLP-1类减重临床管线超380条，诺和诺德与礼来则以超高市🤔场份额形成双寡头垄断。在替尔泊肽、口服司美格鲁肽相继上市后，⭐后来者即便以三靶点甚至四靶点追击，亦难撼动格局。 即使🙄减肥药市场足够大，但大量追随者也注定成为炮灰。回到Amyli😎n领域来说，全球目前针对Amylin及Amylin受体的临床🙌管线有十余条，但若沿袭GLP-1的“靶点复制+疗效内卷”路径😁，注定重蹈覆辙，药企需要考虑以下三重突破。 首先是多靶🤔点协同研发。诺和诺德在这方面表现突出，后来者需要在靶点协同层❤️面下功夫另辟蹊径，同时考虑到当前市场加速迭代的现状，这也对药😊企的临床推进速度，提出了更高的要求。 剂型创新是同样提🤗升Amylin药物竞争力的关键环节。普兰林肽因需每日皮下注射👏三次，依从性差，成为其失败的重要原因之一。因此，研发更便捷、👏患者依从性更高的剂型成为Amylin领域的重要任务。 🙄口服制剂作为患者最易接受的剂型之一，也是药企的研发重点。目前🌟，诺和诺德的Amycretin、先为达的VRB103/101🤯组合均在探索口服Amylin/GLP-1复方制剂，若研发成功😘，将极大地提升患者的用药体验和治疗依从性。 除口服制剂👏，新型递送平台的研发也为Amylin药物剂型创新提供了新的思😡路。 礼来与Camurus合作探索基于脂质溶液的创新型😴FluidCrystal缓释平台，该平台通过皮下注射使药物形😢成包裹储库，可使药物持续释放数月，甚至在探索季度给药的可能性😴。 这种长效递送平台能够大幅延长药物的作用时间，减少给⭐药次数，进一步提升用药便捷性，为Amylin药物的长效化发展❤️开辟了新路径。 博瑞医药则利用AI/ML技术优化BGM🙌1812的分子结构，探索更优分子设计，AI技术提升BGM18😎12的耐酸性和膜渗透性，进一步促进药物的长效性和有效性。 ❤️ 随着诺和诺德、辉瑞、礼来、罗氏等巨头的持续投入，Amyl😁in已成为减肥赛道的新变量。 在机遇无限却又日渐拥挤的😁减重赛道中，激烈的竞争似乎难以避免。然而，对于志在长期竞争的🤗入局者来说，真正的制胜之道不在于低层次的复制与内耗，而在于深😴刻洞察临床需求的本质与创新的无限可能。返回搜狐，查看更多

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中国大模型，首登Nature封面。 9月17日，在最新😍一期的国际权威期刊Nature（自然）中，DeepSeek-😊R1推理模型研究论文登上了封面。该论文由DeepSeek团队😅共同完成，梁文锋担任通讯作者，首次公开了仅靠强化学习就能激发👏大模型推理能力的重要研究成果。这是中国大模型研究首次登上Na💯ture封面，也是全球首个经过完整同行评审并发表于权威期刊的🙄主流大语言模型研究，标志着中国AI技术在国际科学界获得最高认🎉可。 Nature在其社论中评价道：“几乎所有主流的大🤔模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被DeepSeek😆打破。” 中国AI大模型的“Nature时刻” 😆自大模型浪潮席卷全球以来，技术发布、性能榜单层出不穷，但始终😘缺乏一个权威的“科学认证”机制。OpenAI、谷歌等巨头虽屡😅有突破，但其核心技术多以技术报告形式发布，未经独立同行评审。🚀 DeepSeek以其公开性和透明性打破了这一局面。D🥳eepSeek-R1模型的研究论文最早于今年年初发布在预印本⭐平台arXiv上。自今年2月14日向Nature投递论文至今😀，历经半年，8位外部专家参与了同行评审，DeepSeek-R🙄1推理模型研究论文终获发表，完成了从预印本到Nature封面🙄的“学术跃迁”。审稿人不仅关注模型性能，更对数据来源、训练方❤️法、安全性等提出严格质询，这一过程是AI模型迈向更高的透明度😀和可重复性的可喜一步。 因此，Nature也对Deep⭐Seek的开放模式给予高度评价，在其社论中评价道：“几乎所有😀主流的大模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被Deep⭐Seek打破。”全球知名开源社区Hugging Face机器😡学习工程师Lewis Tunstall也是DeepSeek论😊文的审稿人之一，他强调：“这是一个备受欢迎的先例。如果缺乏这🤔种公开分享大部分研发过程的行业规范，我们将很难评估这些系统的🤗潜在风险。” 据了解，DeepSeek本次在Natur🤯e上发表的论文较今年年初的初版论文有较大的改动，全文64页，🙌不仅首次披露了R1的训练成本，而且透露了更多模型训练的技术细🎉节，包括对发布初期外界有关“蒸馏”方法的质疑作出了正面回应，😂提供了训练过程中减轻数据污染的详细流程，并对R1的安全性进行🤩了全面评估。 其中，在训练成本方面，R1-Zero和R🥳1都使用了512张H800GPU，分别训练了198个小时和8💯0个小时，以H800每GPU小时2美元的租赁价格换算，R1的😂总训练成本为29.4万美元（约合人民币209万元）。不到30👏万美元的训练成本，与其他推理模型动辄上千万美元的花费相比，可💯谓实现了极大的降本。 关于R1发布最初时所受到的“蒸馏💯”质疑，DeepSeek介绍，其使用的数据全部来自互联网，虽😂然可能包含GPT-4生成的结果，但并非有意而为之，更没有专门😅的蒸馏环节。所谓“蒸馏”，简单理解就是用预先训练好的复杂模型🎉输出的结果，作为监督信号再去训练另外一个模型。R1发布时，O💯penAI称它发现DeepSeek使用了OpenAI专有模型😂来训练自己的开源模型的证据，但拒绝进一步透露其证据的细节。 🤩 R2何时问世引发关注 自今年年初发布R1以来，D😆eepSeek在全球树立了开源模型的典范，但过去数月，外界对⭐于R2何时发布始终保持高度关注，相关传言一直不断。不过，R2🙄的发布时间一再推迟，外界分析R2研发进程缓慢可能与算力受限有😆关。 展开全文 值得注意的是，今年8月21日，D🙌eepSeek正式发布DeepSeek-V3.1，称其为“迈🎉向Agent（智能体）时代的第一步”。据DeepSeek介绍🤩，V3.1主要包含三大变化：一是采用混合推理架构，一个模型同😆时支持思考模式与非思考模式；二是具有更高的思考效率，能在更短🤩时间内给出答案；三是具有更强的智能体能力，通过后训练优化，新🤯模型在工具使用与智能体任务中的表现有较大提升。 由于R😢1的基座模型为V3，V3.1的升级也引发了外界对于R2“在路😘上”的猜测。V3.1的升级更深刻的意义在于，DeepSeek🙌强调DeepSeek-V3.1使用了UE8M0 FP8 Sc😊ale的参数精度，而UE8M0 FP8是针对即将发布的下一代💯国产芯片设计。这也表明未来基于DeepSeek模型的训练与推😅理有望更多应用国产AI芯片，助力国产算力生态加速建设。这一表🙌态一度带动国产芯片算力股股价飙升。 中国银河证券研报指💯出，DeepSeek从V3版本就开始采用FP8参数精度验证了🤯其训练的有效性，通过降低算力精度，使国产ASIC芯片能在成熟💯制程（12-28nm）上接近先进制程英伟达GPU的算力精度，🥳DeepSeek-V3.1使用UE8M0 FP8 Scale❤️参数精度，让软件去主动拥抱硬件更喜欢的数据格式，“软硬协同”😜的生态技术壁垒逐渐成为AI浪潮下新范式，未来国产大模型将更多😊拥抱FP8算力精度并有望成为一种新技术趋势，通过软硬件的协同😎换取数量级性能的提升，国产算力芯片将迎来变革。 责编：😉万健祎 校对：王朝全 版权声明 " Typ😁e="normal"@@--> 证券时报各平台所有原创😡内容，未经书面授权，任何单位及个人不得转载。我社保留追究相关😀行为主体法律责任的权利。 转载与合作可联系证券时报小助😉理，微信ID：SecuritiesTimes " Ty🤔pe="normal"@@-->返回搜狐，查看更多