从IO到后IO时代:BMS肿瘤战略的沿袭与演进
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文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗(I🤩O)深刻改变了肿瘤治疗的格局,这一切可追溯至2011和201🥳4年:全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Y药)和首个PD🤔-1抑制剂纳武利尤单抗(O药)相继获批,不仅开启了全新的治疗🤔时代,也让背后的企业——百时美施贵宝(BMS)在全球肿瘤赛道😂确立了重要地位。 其后十余年间,免疫治疗赛道呈现出极高😘的竞争烈度,而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力😴。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结,其关键在于前瞻的适应😎症布局、差异化的临床策略,以及成熟的临床证据转化能力。也正是🎉这些综合实力,为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基💯础。 IO时代:路径选择与背后逻辑 BMS 在免😀疫治疗中的探索轨迹颇具启发性:并非单纯依靠“起跑早”而保持领😅先,而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破,到推动🤩治疗关口前移,再到坚持“双免联合”探索,逐渐形成区别于同行的😊路径。 聚焦消化肿瘤:未满需求巨大的突破口 在免🚀疫治疗发展的早期,当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格🤩局时,BMS选择胃癌作为突破口,是其中一个经典案例。这一选择👏背后可能有两方面考量:一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物,标准😍化疗方案十余年来未能改善患者生存,存在巨大的临床未满足需求;😘二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发,而当时中国免疫肿瘤治疗市场🌟正处于快速扩张阶段,新疗法的价值和需求正在凸显。 值得❤️注意的是,这一战略选择的落地,也体现了 BMS 在临床研发上🙌的执行力。与此前的同类研究相比,BMS的晚期胃癌一线免疫治疗🌟CheckMate-649 研究入组规模更大,覆盖了超过 2😅000 例患者,从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统😢计学结果;其中中国患者比例更高,也使得研究结果在全球范围内具😴有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计,💯CheckMate-649 取得了突破性的结果,不仅首次证实🙄了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS,还在五年长💯随访中显示出长期获益:数据显示,中国患者的五年生存率达到24👍%(CPS≥5 人群)[1],标志着胃癌治疗目标正在从单纯延🌟长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时,BMS同步快速推😎进了CheckMate-648、CheckMate-577等🥳研究,率先在中国完成了上消化道瘤种(胃癌、食管癌)、病理类型💯(鳞癌、腺癌),以及食管癌中不同分期(早期、晚期)的全面覆盖⭐,进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索:推动治🔥疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是🤗早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进,这一领域同样充满机遇😢,但也长期面临挑战:如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗😅风险的前提下,进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数😎研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域,BMS的布局显得更为前😉瞻,早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新😍辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系💯列研究积累基础上,CheckMate-816被业内普遍视为具⭐有突破意义的里程碑:它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫🌟+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期(EFS🚀),证实了这一模式的价值;更基于今年公布的5年数据,成为了迄🤩今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究,重🎉塑了可切除NSCLC的治疗范式,影响深远。 展开全文 😴 在此基础上,BMS进一步延展其研发思路,同步开展了 C😴heckMate-77T,将其证据进一步延伸至围术期(新辅助😴 + 辅助)模式,通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在🙌可切除NSCLC领域的证据,也强化了自身的循证壁垒。 ❤️值得强调的是,新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研😎究:既要确保新辅助带来的生存获益,同时尽可能不影响手术时机和🤗手术机会,还需实现跨学科的质量控制,包括确立病理评估标准、确😂保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领😎后续行业探索,除了产品的优异疗效之外,也是其临床开发能力的体😍现。 双免联合:进一步丰富治疗策略 BMS在免疫⭐治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y,其探索在最😁初带有一定冒险色彩:两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同🙌效应实现更强的免疫激活,但也需要解决AE管理、剂量组合等难题😊。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入,通过大量探索😍逐步优化治疗方案和研究设计,以期达到疗效和安全性的平衡,从而🌟提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040🔥为例,其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列,以比较😎不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累,💯双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立😎最优的剂量组合,证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势😉:3年OS率高达38%、客观缓解率(ORR)达36%、中位缓😂解时间(mDOR)超30个月[2]。 此外,双免O+Y⭐也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /🎉dMMR不可切除或转移性结直肠癌中,CheckMate-8H🤗W证实了双免O+Y的疗效优于单免,确立了新的标准;在非小细胞🚀肺癌中,CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗😅效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明,尽管起步时挑🤗战颇多,双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映🙌了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力:通过早期剂量探索、跨😀瘤种积累与长期随访,推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列🙄。 总之,回顾以上路径,可以发现 BMS 在免疫治疗时❤️代的成功高度源于其前瞻性与执行力:聚焦未满足需求较突出、有望😅给治疗实践带来突破的领域,能够推动复杂研究落地,并在长期随访🎉中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位,也💯为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略:突破免疫治😍疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标😡准,新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效,部分患者继发耐药,😘这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的🌟免疫检查点阻断理论基础上,通过新的靶点或双特异性分子设计,进😡一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局,是🎉于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双😅抗pumitamig(BNT-327)。从战略层面来看,这一😉决策背后有多重考量:首先,pumitamig旨在既往免疫治疗😎瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索,以小细胞肺癌(SCLC👍)为例,目前晚期患者的5年OS率仅5%,且缺乏有效的后续治疗😊方案;其次,pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗😅下“免疫+抗血管”策略的空白,和既有产品可组成互补的矩阵。 😎 就在今年WCLC大会上,pumitamig公布了其联合😆化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中🎉期分析结果[3]:38例可评估疗效的患者中,客观缓解率(OR😎R)高达76.3%,疾病控制率(DCR)更达到100%;所有🤗43例患者的中位无病生存期(PFS)为6.8个月,同时安全性😡良好,仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为,💯pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力,😉使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitam😜ig 之外,BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线,例如:🎉第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag(LAG-3抑制剂⭐relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂)已在部分海外市场👍上市;纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigo🥳tatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展,中国亦同步😡参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免😍疫治疗已成标准的格局下,通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。😍 靶向蛋白降解平台:破解更多“不可成药”靶点 在😅免疫治疗外,BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线😜是靶向蛋白降解技术(Targeted Protein Deg🥳radation,TPD)。TPD并非直接“抑制”致病蛋白,🥳而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制,使目标蛋白被深🤯度降解,被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BM😁S在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台,其优势在于😆基于对CRBN(E3泛素连接酶中的底物受体)的针对性设计开发🤩,使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物,从而🤔取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线,目😉前主要包括iberdomide、mezigdomide和go😍lcadomide三款药物,覆盖多发性骨髓瘤(MM)与淋巴瘤🤔等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试😎验阶段。 其中,iberdomide的进展最快,用于治🔥疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RR😘MM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一:微小残留病😘(MRD)阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善,这👏意味着CELMoD作为一类新型药物,其价值得到了首个III期🤗研究的初步验证。 值得一提的是,在多发性骨髓瘤中,MR😜D已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具:虽🙌然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除,但它可能预示着更好🤯的临床结局。目前,MRD正越来越多地被用于临床试验,作为PF😁S的替代终点,并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构😘的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准🤯适应症,则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善,👍也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外,mez🙄igdomide同样聚焦MM,I/II期研究已于2023年登😁上《NEJM》,其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的M😘M患者中ORR仍可达41%[4];golcadomide则主🚀要针对淋巴瘤赛道,也已有系统的I/II期数据积累。整体来看,🙄BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMo🥳D外,BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂(LDD,已进🚀入III期临床试验阶段)、降解抗体偶联物(DAC)等多条技术🤯路线。可以看出,BMS的研发逻辑延续了以往的模式:通过结构优❤️化和广泛开展临床研究,逐步推动新机制药物进入标准治疗序列;如🙌果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势,或将为BM💯S下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药:诊疗😴一体化的又一支柱 核药(即放射性药物)并非新鲜概念,而🤯近年来,通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上,形成😁了更精准的新型核药——放射性配体药物(RLT)。与传统核药的🚀“非精准化杀伤”不同,RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 🥳核素适配”的设计,同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“😊精准放射治疗”,契合当下热门的 “诊疗一体化(Therano😘stics)” 理念。 在此背景下,BMS于 2023😁 年并购 RayzeBio 为关键节点,快速切入 RLT 领🤩域,并构建起差异化技术壁垒:不同于当前市场上主流 RLT 产😆品采用的 粒子核素,其旗下核心管线包括RYZ101(靶向SS👏TR2,用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤)、RYZ801(靶😊向GPC3,用于肝癌等实体瘤)等,均采用 粒子核素作为放射源😀:其“射程” 仅为几个细胞直径,能在精准杀伤肿瘤细胞的同时,🙌最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤,代表了RLT升级的方向👏之一。总之,BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全,更体现了🥳其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回💯顾过去十余年,BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上😉的能力,已经在免疫治疗中得到了体现;进入后免疫治疗时代,其战😁略也并非简单复制既有路径,而是沿着“突破局限、补足空白”的思😎路,在多个维度展开布局:从“IO+”策略,到以 CELMoD😅为代表的蛋白降解平台,再到RLT等新兴赛道,逐步构建出一套多😜靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发😉生变化:从单一“爆款”驱动,逐步走向更加多元的治疗生态,以更😍好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料: [1] S🤩hen, L. at el. ASCO GI 2025, S😂an Francisco, California, Unit😆ed States. Abstract 392. [2🚀] Yau, T. et al. Lancet. 2025;🔥405(10492):1851-1864. [3] H😎eymach, JV. et al. WCLC 2025, 🚀Barcelona, Spain. OA13.02. 😴[4] Richardson, PG. et al. N E😅ngl J Med. 2023;389(11):1009-1😍022.返回搜狐,查看更多
北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)
天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)
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文 | 互联网怪盗团 文 | 互联网怪盗团 张雪🎉峰在各个互联网平台的账号均被禁止关注了。按照其工作人员的说法😜,“正在反省”——这个说法很暧昧,信息量可大可小。不过,出事😍的只是张雪峰的大号,其各种小号仍然在直播、发视频,公司运营似🤔乎也仍然在持续。所以可能还存在转圜的空间,或许“反省”一阵子🙌又回来了,而不会像某些其他顶流一样永久消失。当然,这都是目前👏的猜测。 我不太清楚张雪峰会“反省”多久,但是对他这个😴人,还是有一点研究的。我认为他成名的奥秘就在于:充当了数千万🔥家长乃至广大网友的“嘴替”。更具体地说,他其实是打着“专业价😀值”的旗号,为网友提供情绪价值。让网友在精神上舒服了、“爽到😅了”,其中一部分人就会爱屋及乌,花大钱去采购他提供的“专业服😜务”。 对于张雪峰的言论,我印象最深刻的有两条。第一是😢他宣称“新闻学专业没前途”,缺乏技术含量、没有就业前景,不值😴得填报。第二是他声嘶力竭地劝高三学生“抓住最后三个月时间努力❤️”,“用三个月的努力换一生的回报”。这两个片段都非常具备传播😉价值,被切片传播了无数次。不过仔细研究一下就会发现,它们几乎😉不包含任何专业信息,仅有情绪价值: 早在十几年前,新闻❤️学专业的就业前景就不太好了。一边是新媒体的崛起,另一边是传统🥳媒体基本不再提供“铁饭碗”;新闻学毕业生不容易找工作,并不是😴什么新奇的秘密。只要在网上稍微搜一下或者问问熟人,就能找到无👍数鲜活的证据。 高三学生“努力一阵子、受用一辈🔥子”,更不是任何新鲜东西,二十多年前我读书的时候就有这话了。🤔随便一个学校的高三老师都能说出这种话。讽刺的是,现在学历贬值🚀,高三学生付出努力能否受用“一辈子”,已经要打一个很大的问号🙌了。 早在十几年前,新闻学专业的就业前景就🤗不太好了。一边是新媒体的崛起,另一边是传统媒体基本不再提供“😴铁饭碗”;新闻学毕业生不容易找工作,并不是什么新奇的秘密。只😎要在网上稍微搜一下或者问问熟人,就能找到无数鲜活的证据。 ❤️ 高三学生“努力一阵子、受用一辈子”,更不是任何新鲜东西,🤩二十多年前我读书的时候就有这话了。随便一个学校的高三老师都能😆说出这种话。讽刺的是,现在学历贬值,高三学生付出努力能否受用😊“一辈子”,已经要打一个很大的问号了。 为什么这两段毫🔥无技术含量的言论,能成为张雪峰的“高光时刻”呢?因为他提供了🤔足够的情绪价值,为足够多的网友充当了“嘴替”。先说第一条:很🤔多网友出于各种各样的原因,对于新闻媒体,以及在其中从业的记者🤗、编辑,抱有不少负面情绪。例如标题党、“震惊体”、小题大做、🔥专业知识欠缺……虽然不完全是新闻工作者的错,却被不分青红皂白🙌地加到了新闻工作者头上。何况大部分人分不清专业媒体和自媒体,😀往往会把网上出现的所有逆天言论,都归结为“新闻学专业教育失败😜”的产物。 因此,当张雪峰宣称新闻专业没有前途的时候,⭐广大网友当然会振奋——不是因为他说出了一个“公开的秘密”,而💯是因为他代表大家鞭挞了“无良媒体”,帮大家出了一口恶气。直到🌟今天,每当媒体出现任何“标题党”行为,B站、知乎都会涌现出一🤩堆“这波张雪峰上大分”“张雪峰又赢了”这样的评论,导致一群路🥳人对张雪峰“路转粉”,其中一小部分或许真会成为其客户。 😜 再说第二条。高考能改变命运,高三期间的努力最值钱——对于小😘镇做题家而言,这是不可质疑的真理。可惜的是,由于当代社会日益❤️多元化,而且就业形势变化复杂,这一代学生早就不像父辈那样对高😉考抱有神话般的迷信情绪了。虽然每个高中老师都会对学生进行思想😡教育,但是张雪峰的口才显然比前者更强,声嘶力竭的演讲风格也更😜具感染力。我相信,至少有几百万高中学生的家长,曾经让自己的孩🥳子看过张雪峰的视频、直播,然后告诉他:“你看,这是拥有千万粉😂丝的成功人士张老师说的,你必须听!” 展开全文 🤔对于十六七岁的学生来说,外部榜样的说服力永远比身边的人更高。😘记得我读书的时候,老师和家长特别害怕学生受到郑渊洁、韩寒、郭🤩敬明等“非主流偶像”的影响;如果那时就有张雪峰,肯定会被捧成👏“正能量偶像”,为高中生注入“正确价值观”。每次张雪峰劝高中🌟生努力考大学,都是在充当家长和老师的嘴替;后者被伺候爽了,就👍不会吝惜以金钱作为回报。 更进一步地说,张雪峰通过其“😂志愿填报咨询服务”,还在给广大家长造一个梦:通过信息差,避免😘内卷竞争,为孩子找一个光明的未来。不用说,这正中家长的痛点—😘—中国式家长最大的特点,就是自己不努力,让孩子代替自己努力;😀但孩子的努力总有局限性,最多到考场就为止了,填志愿他们确实无🥳法“努力”。老实说,关注社会就业形势、分析大学专业优劣、判断😂子女适合学什么专业,都应该是家长的基本职责才对,而且早在孩子🙄读初中时就该开始注意了。可是咱们中国式家长,大家都懂,一言难😁尽。 于是张雪峰横空出世,通过各种免费或付费的手段,让😉家长看到了“走捷径”、轻易为子女选择美好出路的希望。而且,这😉些手段还能满足中国式家长的控制欲:“专业是我在张老师的帮助下🤩替你选的,肯定好,肯定适合你,你还有什么理由不好好学习?”比😂起殚精竭虑地认真为孩子规划未来,或者让孩子按照自己内心的愿望😀去尝试,依靠张雪峰无疑更符合广大中国式家长的情绪——他想不赚😅大钱都难啊。 当然,明眼人都知道,张雪峰并不掌握什么“🤯信息差”,其意见很难说比一般人高明到哪里去。他在2015年建😢议学生报土木工程、2021年建议报计算机,已经是网上广为流传🙌的“黑历史”了。退一万步讲,就算张雪峰真掌握了什么独家信息,🤯考虑到他的影响力,这些信息必然会在短时间内变成公开信息,大家🤗都知道了,也就无所谓“信息差”了。哪怕他仅仅在付费服务当中提❤️供独家信息,考虑到他一年能给上万家长提供付费服务,这些信息必😀然也会在短期内变得不再“独家”……(注:实际上张雪峰并不存在👍这种烦恼,因为他显然毫无独家信息可言。) 可想而知,在😅不掌握“独家信息”的情况下,要维持内容热度,只有依靠情绪价值😀而不是专业价值。前些年,全网鄙视“文科生”、觉得理工科最伟大🎉时,张雪峰就踩文科、捧理工科;后来文科专业因为方便考公而热度😊回升,反而是理工科被认为性价比偏低,张雪峰就转为在一定程度上😉捧文科。与其说是他“发现”或“引领”了潮流,不如说他顺应了潮🙄流。众所周知,顺应潮流是没有超额收益的,所以追随张雪峰的人作🚀为一个整体,必然不会有超额收益。 这就是所谓KOL的两🎉难:要提供情绪价值,就必须顺应潮流;但是顺应潮流就不可能提出😡什么新奇的观点,无法带给粉丝真知灼见。对于张雪峰而言,这个选💯择题很容易做,直接提供情绪价值就好,反正粉丝并不真正需要真知😎灼见。 记得不久前,我跟几位影视行业的朋友聊天,对方感🥳叹道:这些年电影市场时好时坏,但是票房创造奇迹的片,一般都是🤯充当了观众的“嘴替”——帮他们讲出自己不敢讲、不善于讲,或者🚀不知道该怎么讲的话。只要你能为一个足够大的、具备消费能力的观🤔众群体充当“嘴替”,那票房就差不了。具体的例子就不举了,相信🤔大家比我更清楚。 从这个角度看,张雪峰就是打着专业咨询😜服务旗号的电影明星。这是社交媒体时代的常态:“专业价值”与“👏情绪价值”日益混淆,人们看似在购买前者,其实获得的是后者。哪😆个行业不是这样的呢?返回搜狐,查看更多
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