文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗（I🤯O）深刻改变了肿瘤治疗的格局，这一切可追溯至2011和201❤️4年：全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）和首个PD😡-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）相继获批，不仅开启了全新的治疗😁时代，也让背后的企业——百时美施贵宝（BMS）在全球肿瘤赛道😊确立了重要地位。 其后十余年间，免疫治疗赛道呈现出极高😊的竞争烈度，而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力🔥。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结，其关键在于前瞻的适应😢症布局、差异化的临床策略，以及成熟的临床证据转化能力。也正是😁这些综合实力，为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基🙌础。 IO时代：路径选择与背后逻辑 BMS 在免🌟疫治疗中的探索轨迹颇具启发性：并非单纯依靠“起跑早”而保持领😢先，而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破，到推动😂治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索，逐渐形成区别于同行的🔥路径。 聚焦消化肿瘤：未满需求巨大的突破口 在免😉疫治疗发展的早期，当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格😢局时，BMS选择胃癌作为突破口，是其中一个经典案例。这一选择🤩背后可能有两方面考量：一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物，标准😢化疗方案十余年来未能改善患者生存，存在巨大的临床未满足需求；❤️二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发，而当时中国免疫肿瘤治疗市场🎉正处于快速扩张阶段，新疗法的价值和需求正在凸显。 值得😍注意的是，这一战略选择的落地，也体现了 BMS 在临床研发上😘的执行力。与此前的同类研究相比，BMS的晚期胃癌一线免疫治疗🌟CheckMate-649 研究入组规模更大，覆盖了超过 2💯000 例患者，从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统🤩计学结果；其中中国患者比例更高，也使得研究结果在全球范围内具🥳有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计，🙄CheckMate-649 取得了突破性的结果，不仅首次证实🔥了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS，还在五年长🤩随访中显示出长期获益：数据显示，中国患者的五年生存率达到24🤯%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正在从单纯延😜长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时，BMS同步快速推👍进了CheckMate-648、CheckMate-577等👍研究，率先在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型😉（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖🤩，进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索：推动治😆疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是😊早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进，这一领域同样充满机遇🤔，但也长期面临挑战：如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗🎉风险的前提下，进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数🎉研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域，BMS的布局显得更为前😡瞻，早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新😁辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系🚀列研究积累基础上，CheckMate-816被业内普遍视为具🎉有突破意义的里程碑：它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫⭐+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期（EFS😀），证实了这一模式的价值；更基于今年公布的5年数据，成为了迄🥳今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究，重😉塑了可切除NSCLC的治疗范式，影响深远。 展开全文 😀 在此基础上，BMS进一步延展其研发思路，同步开展了 C😍heckMate-77T，将其证据进一步延伸至围术期（新辅助🤩 + 辅助）模式，通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在😂可切除NSCLC领域的证据，也强化了自身的循证壁垒。 😴值得强调的是，新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研🚀究：既要确保新辅助带来的生存获益，同时尽可能不影响手术时机和😢手术机会，还需实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确😆保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领😂后续行业探索，除了产品的优异疗效之外，也是其临床开发能力的体⭐现。 双免联合：进一步丰富治疗策略 BMS在免疫🤔治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y，其探索在最👏初带有一定冒险色彩：两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同😡效应实现更强的免疫激活，但也需要解决AE管理、剂量组合等难题🤗。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入，通过大量探索🥳逐步优化治疗方案和研究设计，以期达到疗效和安全性的平衡，从而🎉提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040👍为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较🔥不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，🤗双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立😉最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势🤗：3年OS率高达38%、客观缓解率（ORR）达36%、中位缓😁解时间（mDOR）超30个月[2]。 此外，双免O+Y😘也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /😀dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8H🔥W证实了双免O+Y的疗效优于单免，确立了新的标准；在非小细胞😎肺癌中，CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗😀效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明，尽管起步时挑🚀战颇多，双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映😡了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力：通过早期剂量探索、跨🥳瘤种积累与长期随访，推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列😀。 总之，回顾以上路径，可以发现 BMS 在免疫治疗时😊代的成功高度源于其前瞻性与执行力：聚焦未满足需求较突出、有望😴给治疗实践带来突破的领域，能够推动复杂研究落地，并在长期随访😊中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位，也🌟为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略：突破免疫治😆疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标😜准，新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效，部分患者继发耐药，😂这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的😴免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，进😎一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局，是😊于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双😎抗pumitamig（BNT-327）。从战略层面来看，这一🤔决策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治疗😀瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索，以小细胞肺癌（SCLC😅）为例，目前晚期患者的5年OS率仅5%，且缺乏有效的后续治疗❤️方案；其次，pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗😉下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有产品可组成互补的矩阵。 ⭐ 就在今年WCLC大会上，pumitamig公布了其联合😆化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中🔥期分析结果[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（OR😉R）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更达到100%；所有😁43例患者的中位无病生存期（PFS）为6.8个月，同时安全性👏良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为，💯pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力，👏使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitam❤️ig 之外，BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线，例如：🤗第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂😆relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分海外市场👍上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigo😴tatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展，中国亦同步🎉参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免💯疫治疗已成标准的格局下，通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。🤩 靶向蛋白降解平台：破解更多“不可成药”靶点 在🌟免疫治疗外，BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线🔥是靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Deg😁radation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，😢而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，使目标蛋白被深😉度降解，被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BM💯S在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台，其优势在于🤩基于对CRBN（E3泛素连接酶中的底物受体）的针对性设计开发🚀，使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物，从而⭐取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线，目😘前主要包括iberdomide、mezigdomide和go😍lcadomide三款药物，覆盖多发性骨髓瘤（MM）与淋巴瘤😎等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试🤔验阶段。 其中，iberdomide的进展最快，用于治🤔疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RR😉MM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病🎉（MRD）阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善，这😉意味着CELMoD作为一类新型药物，其价值得到了首个III期🌟研究的初步验证。 值得一提的是，在多发性骨髓瘤中，MR😜D已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具：虽⭐然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除，但它可能预示着更好😘的临床结局。目前，MRD正越来越多地被用于临床试验，作为PF🥳S的替代终点，并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构😢的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准😜适应症，则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善，😁也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外，mez😍igdomide同样聚焦MM，I/II期研究已于2023年登😴上《NEJM》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的M😉M患者中ORR仍可达41%[4]；golcadomide则主😡要针对淋巴瘤赛道，也已有系统的I/II期数据积累。整体来看，😅BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMo🌟D外，BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂（LDD，已进😁入III期临床试验阶段）、降解抗体偶联物（DAC）等多条技术🥳路线。可以看出，BMS的研发逻辑延续了以往的模式：通过结构优😅化和广泛开展临床研究，逐步推动新机制药物进入标准治疗序列；如🥳果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势，或将为BM🎉S下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药：诊疗❤️一体化的又一支柱 核药（即放射性药物）并非新鲜概念，而🤯近年来，通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上，形成😆了更精准的新型核药——放射性配体药物（RLT）。与传统核药的😜“非精准化杀伤”不同，RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 😜核素适配”的设计，同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“🌟精准放射治疗”，契合当下热门的 “诊疗一体化（Therano😅stics）” 理念。 在此背景下，BMS于 2023🔥 年并购 RayzeBio 为关键节点，快速切入 RLT 领😊域，并构建起差异化技术壁垒：不同于当前市场上主流 RLT 产😎品采用的 粒子核素，其旗下核心管线包括RYZ101（靶向SS🤗TR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤）、RYZ801（靶🤩向GPC3，用于肝癌等实体瘤）等，均采用 粒子核素作为放射源🙄：其“射程” 仅为几个细胞直径，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时，🌟最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤，代表了RLT升级的方向😜之一。总之，BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全，更体现了😍其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回😴顾过去十余年，BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上👏的能力，已经在免疫治疗中得到了体现；进入后免疫治疗时代，其战🔥略也并非简单复制既有路径，而是沿着“突破局限、补足空白”的思😊路，在多个维度展开布局：从“IO+”策略，到以 CELMoD🙄为代表的蛋白降解平台，再到RLT等新兴赛道，逐步构建出一套多😎靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发👍生变化：从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更🌟好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料： [1] S🙄hen, L. at el. ASCO GI 2025, S😆an Francisco, California, Unit🎉ed States. Abstract 392. [2😁] Yau, T. et al. Lancet. 2025;😜405(10492):1851-1864. [3] H😁eymach, JV. et al. WCLC 2025, 🙄Barcelona, Spain. OA13.02. 😍[4] Richardson, PG. et al. N E😡ngl J Med. 2023;389(11):1009-1🙄022.返回搜狐，查看更多

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中国大模型，首登Nature封面。 9月17日，在最新😍一期的国际权威期刊Nature（自然）中，DeepSeek-😊R1推理模型研究论文登上了封面。该论文由DeepSeek团队😅共同完成，梁文锋担任通讯作者，首次公开了仅靠强化学习就能激发👏大模型推理能力的重要研究成果。这是中国大模型研究首次登上Na💯ture封面，也是全球首个经过完整同行评审并发表于权威期刊的🙄主流大语言模型研究，标志着中国AI技术在国际科学界获得最高认🎉可。 Nature在其社论中评价道：“几乎所有主流的大🤔模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被DeepSeek😆打破。” 中国AI大模型的“Nature时刻” 😆自大模型浪潮席卷全球以来，技术发布、性能榜单层出不穷，但始终😘缺乏一个权威的“科学认证”机制。OpenAI、谷歌等巨头虽屡😅有突破，但其核心技术多以技术报告形式发布，未经独立同行评审。🚀 DeepSeek以其公开性和透明性打破了这一局面。D🥳eepSeek-R1模型的研究论文最早于今年年初发布在预印本⭐平台arXiv上。自今年2月14日向Nature投递论文至今😀，历经半年，8位外部专家参与了同行评审，DeepSeek-R🙄1推理模型研究论文终获发表，完成了从预印本到Nature封面🙄的“学术跃迁”。审稿人不仅关注模型性能，更对数据来源、训练方❤️法、安全性等提出严格质询，这一过程是AI模型迈向更高的透明度😀和可重复性的可喜一步。 因此，Nature也对Deep⭐Seek的开放模式给予高度评价，在其社论中评价道：“几乎所有😀主流的大模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被Deep⭐Seek打破。”全球知名开源社区Hugging Face机器😡学习工程师Lewis Tunstall也是DeepSeek论😊文的审稿人之一，他强调：“这是一个备受欢迎的先例。如果缺乏这🤔种公开分享大部分研发过程的行业规范，我们将很难评估这些系统的🤗潜在风险。” 据了解，DeepSeek本次在Natur🤯e上发表的论文较今年年初的初版论文有较大的改动，全文64页，🙌不仅首次披露了R1的训练成本，而且透露了更多模型训练的技术细🎉节，包括对发布初期外界有关“蒸馏”方法的质疑作出了正面回应，😂提供了训练过程中减轻数据污染的详细流程，并对R1的安全性进行🤩了全面评估。 其中，在训练成本方面，R1-Zero和R🥳1都使用了512张H800GPU，分别训练了198个小时和8💯0个小时，以H800每GPU小时2美元的租赁价格换算，R1的😂总训练成本为29.4万美元（约合人民币209万元）。不到30👏万美元的训练成本，与其他推理模型动辄上千万美元的花费相比，可💯谓实现了极大的降本。 关于R1发布最初时所受到的“蒸馏💯”质疑，DeepSeek介绍，其使用的数据全部来自互联网，虽😂然可能包含GPT-4生成的结果，但并非有意而为之，更没有专门😅的蒸馏环节。所谓“蒸馏”，简单理解就是用预先训练好的复杂模型🎉输出的结果，作为监督信号再去训练另外一个模型。R1发布时，O💯penAI称它发现DeepSeek使用了OpenAI专有模型😂来训练自己的开源模型的证据，但拒绝进一步透露其证据的细节。 🤩 R2何时问世引发关注 自今年年初发布R1以来，D😆eepSeek在全球树立了开源模型的典范，但过去数月，外界对⭐于R2何时发布始终保持高度关注，相关传言一直不断。不过，R2🙄的发布时间一再推迟，外界分析R2研发进程缓慢可能与算力受限有😆关。 展开全文 值得注意的是，今年8月21日，D🙌eepSeek正式发布DeepSeek-V3.1，称其为“迈🎉向Agent（智能体）时代的第一步”。据DeepSeek介绍🤩，V3.1主要包含三大变化：一是采用混合推理架构，一个模型同😆时支持思考模式与非思考模式；二是具有更高的思考效率，能在更短🤩时间内给出答案；三是具有更强的智能体能力，通过后训练优化，新🤯模型在工具使用与智能体任务中的表现有较大提升。 由于R😢1的基座模型为V3，V3.1的升级也引发了外界对于R2“在路😘上”的猜测。V3.1的升级更深刻的意义在于，DeepSeek🙌强调DeepSeek-V3.1使用了UE8M0 FP8 Sc😊ale的参数精度，而UE8M0 FP8是针对即将发布的下一代💯国产芯片设计。这也表明未来基于DeepSeek模型的训练与推😅理有望更多应用国产AI芯片，助力国产算力生态加速建设。这一表🙌态一度带动国产芯片算力股股价飙升。 中国银河证券研报指💯出，DeepSeek从V3版本就开始采用FP8参数精度验证了🤯其训练的有效性，通过降低算力精度，使国产ASIC芯片能在成熟💯制程（12-28nm）上接近先进制程英伟达GPU的算力精度，🥳DeepSeek-V3.1使用UE8M0 FP8 Scale❤️参数精度，让软件去主动拥抱硬件更喜欢的数据格式，“软硬协同”😜的生态技术壁垒逐渐成为AI浪潮下新范式，未来国产大模型将更多😊拥抱FP8算力精度并有望成为一种新技术趋势，通过软硬件的协同😎换取数量级性能的提升，国产算力芯片将迎来变革。 责编：😉万健祎 校对：王朝全 版权声明 " Typ😁e="normal"@@--> 证券时报各平台所有原创😡内容，未经书面授权，任何单位及个人不得转载。我社保留追究相关😀行为主体法律责任的权利。 转载与合作可联系证券时报小助😉理，微信ID：SecuritiesTimes " Ty🤔pe="normal"@@-->返回搜狐，查看更多