文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🥳自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😎IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😍其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆🔥虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🤗6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😆竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😢涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😴IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🤩异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布🙌斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😅战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 👏 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🌟断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😁 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🤩们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😍来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免🌟疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🔥病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🔥的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😁、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🚀拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤗 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😍复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😡症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😂其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🥳破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😀打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😢很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😊用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😉分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😆，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😡6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😴托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😡RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😆幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细⭐胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🌟症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急👍使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🤗开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🚀销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😍物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什❤️么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😅14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😢病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😁当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😘减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🔥0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🚀学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😂和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I💯L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🤗在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-👍6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😎管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有😜力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🎉最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😎ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😁Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😎覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😴入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😜得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😊cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😎节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🌟e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🚀径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🤔病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😉 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批🌟结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😁据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🤔RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP💯水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤔kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组⭐为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😀itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🙌度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😜能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🙌考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😡物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🤯mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是❤️其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血👏管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs❤️CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对🥳心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL❤️-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🤗注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😆的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😊在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 ❤️ 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🚀楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🤩将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😂理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，🙌早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😅局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🙌imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🤯ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🤔已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🎉acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6⭐抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😁局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE👏GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😎机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 ⭐ 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🎉疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🥳米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😁疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研⭐究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制👏对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😀用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将🙄进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😡远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 伯虎财经，作者 | 路费 文 | 伯虎财经，作😘者 | 路费 这次苹果的新品发布有多成功？看媒体评论和🤩首销情况就知道了。 虽然iPhone17系列激活量还没❤️有公布，但是电商平台的预售成绩已经发布了。iPhone17 😢Pro系列和上一代相比销量增长了3倍，更夸张的是标准版的iP😆hone17，比上一代增长了8倍左右。 媒体的评价更加❤️简单粗暴。发布会后，几乎所有的媒体稿件都可以总结为同一句话：🌟牙膏挤暴了。 连友商高管卢伟冰也按捺不住发微博称赞，顺😁带再次拉高了对标尺度——小米的新一代旗舰跳过了小米16，直接❤️命名为小米17、小米17 Pro、小米17 Pro Max。❤️ 苹果这次的久违发力其实也是自身处境的映射。 2🥳024年是苹果在国内市场承压的一年，无论是挤牙膏的更新还是在🤔AI上的迟滞，都已经让一部分粉丝开始不满。Canalys数据😍显示，苹果2024年在中国出货量降17%，降至4290万部，😆而华为增加37%至4600万部。2024年，苹果整体营收虽增💯长，但大中华区仅增14%，占比从25%降至17%。 国😅内的安卓品牌更是早已对苹果的存量用户垂涎已久，纷纷推出了各自🤩的兼容苹果系统方案，谋求逐步吸纳苹果的用户群体进入自家生态。🚀 不过如果你要问，苹果这次是不是意味着苹果正在倒退回那🚀个令人期待的品牌？那倒不是，苹果不是返老还童了，它只是更能放😉下身段开卷了。 01 加量不加价 一个词概括苹果🌟这次更新的最大特点，莫过于加量不加价。 苹果在标准版的😍刀法一向为人诟病，比如iPhone 14系列更新了“灵动岛”😡和迟了好几年的息屏显示，但只有iPhone 14 Pro系列😴才能上岛。iPhone 15标准版虽然继承了上一代Pro版的🚀一些特性，如A16芯片和灵动岛功能，但也明显“砍掉”了如12👏0Hz高刷新率屏幕和长焦镜头等关键配置 。 但iPho🌟ne 17标准版堪称是最实惠的标准版iPhone。iPhon😢e 17标准版虽然没能用上新的主板架构，但是它有最新的A19😢芯片，有和Pro相同的屏幕，搭载4800万像素主摄+1200🚀万像素2倍长焦双摄组合，前置摄像头升级至了1800万像素。甚🙄至还有120Hz高刷。 当然，最关键的是，这款手机可以😘参加国补。 类似华为的退出成就了苹果，国补政策同样意外🥳的让苹果成为了最大赢家。618前夕，苹果直营的天猫Apple⭐ Store官方旗舰店在全国范围内上线国家补贴（国补），覆盖😡产品包括iPhone16系列、iPad、Apple Watc😎h及Mac系列，补贴比例最高达20%，再叠加以旧换新权益，原🙌价7999元的iPhone 16 Pro叠加平台券后最低只需🔥要5299元。降价迅速激发了用户的换机热情，根据TechIn😂sights的数据，618期间苹果的销量能占到总体份额的43😘%。 展开全文 为了继续蹭到国补的东风，苹果暂时🤯放弃了全球统一的定价策略，同样是256G内存的版本，港版的i🔥Phone 17标准版需要6899港币，但内地只需要5999😴人民币，卡在了补贴范围内。 如果说以上还属于产品和定价😡卷，那么上架抖音就是渠道卷。 iPhone 17全球首😉发前一周，苹果突然宣布入驻抖音商城。放到过去，苹果未必会这么❤️快的推进抖音渠道的拓展。 和其他所有知名品牌一样，苹果😁对于新渠道的选择一直比较审慎，因为渠道和品牌的调性关联很大。🔥在线下，苹果一直力图把每一个直营店打造成地标建筑，而线上，过😅去十年只有天猫拿到了国内唯一的Apple Store官方旗舰😜店。在数码3C品类占据绝对优势的京东也只是是首个线上授权渠道🤗。 即便抖音电商在过去取得了不错的成绩，但无论是3C数👍码品类还是知名品牌，都不是它的优势类目。简单举个例子，202😉3年9月，抖音就上线“Apple产品抖音官方自营店”，截至目👍前该店的iPhone 16 Pro Max累计卖出不到5万台😆，京东平台的销量则超过了300万台。 找抖音“带货”并😡不是什么一锤定音的关键决策，凑国补也绝非深思熟路之举。单纯是😂因为过去苹果抬头看着月亮就能有无数信徒们抢着送钱，而现在需要😡自己弯下腰数数，有没有钢镚从指缝落下没看着。 02 把🔥成本的牙膏挤爆 新机发布后，苹果迎来了股价暴跌。苹果“😂推荐一致性”指标降至3.9，为2020年初以来最低水平。D.😘A. Davidson将苹果评级从“买入”下调至“中性”。追😘踪苹果的分析师中，仅有55%推荐买入苹果。作为对比英伟达、微🥳软和亚马逊等大型科技股的买入比例都超过90%。 单从业😡绩来看，苹果仍然有非常强力的支撑，软硬件整合带来的优势越来越😎强。一个明显的例证是，以ITunes为代表的服务业务收入占比😘逐年提升。2020-2024财年，苹果服务相关收入的营收从5😀38亿美元增长至962亿美元，同期营收占比从19.6%提升至🤯24.6%，25财年第三财季进一步提升至25.6%。 😉问题出在预期上。 苹果的这套软硬件组合拳，根基是广大的🙄硬件用户。过去苹果之所以能在竞争激烈的手机行业保持独树一帜的😢品牌力，本质还是得益于创新能力带来的升维体验。 但一方🔥面，当下手机创新早已进入瓶颈。虽然iPhone 17 Pro🙌系列摒弃了延续了好几代的“浴霸设计，采用了横向大矩阵相机布局🚀，升级了相机像素，3nm工艺的A19 Pro芯片性能更强，同💯时把光学变焦倍数提升到了8倍，iPhone Air甚至破天荒😜的为了轻薄需求，调整了设计。但前者作为消费者很难又明显的体验😜革新，后者则为了轻薄舍弃了实用性。 甚至从产品的角度而❤️言，iPhone Air更像是一种试验品。在官方的宣传语之外🤔，iPhone Air还是苹果自研占比最高的机型之一，在此之🚀前苹果虽然试图挣扎，但还是无法脱离高通的5G基带芯片。而iP🤯hone Air不仅搭载了苹果自研的基带芯片C1X，还集成了😀苹果自研的Wi-Fi芯片N1。 2010年苹果和高通的😁协议显示，苹果每卖出一台手机，就要向高通支付手机售价的5%作😊为专利费。换句话说如果iPhone Air能够成功试验自研基🤯带芯片的可行性，就能给苹果在成本端带来巨大的提升。 苹⭐果在AI这个大机会上显得却非常谨慎。和谷歌等大厂相比，苹果不🚀仅没有公开的大规模投资AI，原本的AI团队也陷入了动荡。 🙌 苹果内部对于是否要大举投入AI举棋不定。据报道，软件主管🔥费德里吉认为AI并非移动设备的核心功能，更不愿因此影响iPh👏one、Mac等年度系统更新的开发节奏。这导致苹果面对Cha👏tGPT毫无准备。 这种“设备优先”的思路还导致了苹果🤔AI基础模型团队负责人庞若明的离职。今年初，苹果AI基础模型😍团队负责人庞若明拟定了初步开源路线图。但费德里吉担心开源会使😀苹果失去端侧优化的优势。前不久，庞若明加入了Meta的“超级🤗智能实验室，成为了硅谷的头条新闻。 另一方面，地缘政治😆的冲突正在为这家跨国公司的前景蒙上阴影。 虽然苹果目前🤗苹果的产品获得了豁免，但是仍然需要面对可能到来的高额关税。虽😆然苹果早前就已经开始着手分流供应链，把产能转移到印度等地。2🤔025年，苹果为响应“制造回流”的要求，宣布未来4年将投资6🚀000亿美元在美国建厂，这将带来巨大的成本压力。 届时💯苹果可能需要面对一个问题：要不要继续让利获得消费者，守住市场😜份额？ 03 写在最后 知名彭博记者古尔曼曾总结😘苹果为什么在AI能力建设上落后：一是缺乏明确的愿景，二是不清🔥楚如何才能与众不同、以及如何将目标付诸实践。 库克继任🔥后不是没有上马大型的开发项目，无论是头显还是汽车，苹果都投入😍了大量的人才和资金。但他们既没有像乔布斯那样坚定——汽车项目💯的成立很大程度上是为了让人才不流向其他公司，也过于考虑投产比😀——比起AI，现阶段能抓住的、能形成收入的产品才是他们最重视😂的。 这对于一家消费品公司是够的，但对于一家曾经改变过🤯世界的为大公司而言，显然是一种退化。 参考来源： 😍 1、远川研究所：《iPhone挤爆牙膏，苹果用自研换利润》😎 2、道总有理：《iPhone 17虽然大爆，但苹果的🙌“流量饥渴症”加重了》 3、36氪财经：《苹果，不想成🌟为下一个Intel》返回搜狐，查看更多