文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🎉自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🚀IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🥳其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😁虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😅6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😴竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤔涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/⭐IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🚀异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😎斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6❤️战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 ❤️ 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🤗断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🤔 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😴们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😊来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😁疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😴病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😂的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🙄、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤗拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤯 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😊复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎⭐症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使💯其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😉破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🥳打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🤯很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🙄用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🔥分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😅，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😘6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😁托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🔥RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🤩幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🤩胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😁症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😆使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🙌开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🌟销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤔物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🎉么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤔14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的❤️病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😊当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🔥减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😂0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医👍学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🥳和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😊L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🙄在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🚀6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🔥管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🎉力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🙄最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🤔ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😀Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😢覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🤔入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😴得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🎉cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😊节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🤯e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😁径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😀病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🔥 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批🤯结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😀据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😢RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😆水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe❤️kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🥳为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😊itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🤩度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🔥能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 ⭐考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😜物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😂mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是⭐其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😅管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs😘CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对🙌心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😡-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😁注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🎉的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😴在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🎉 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🚀楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😆将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😎理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😂早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😡局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🔥imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T❤️ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😍已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P💯acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🤔抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🎉局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😴GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😅机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🥳 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治⭐疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😍米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😍疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🙌究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制💯对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😉用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😉进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6🔥远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

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美国联邦政府“关门”10日进入第十天，白宫“大手一挥”，宣布开始大规模解雇联邦雇员。据美媒报道，超过4000名联邦雇员将丢掉工作。美国总统特朗普称，裁员将集中在“趋向民主党的领域”，会波及“很多人”。 统计： 20万联邦雇员已离职 非营利机构公共服务合作组织统计显示，特朗普政府执政9个月来，已有超过20万联邦雇员离开工作岗位，除主动辞职和正常退休的人外，相当一部分属于被迫离职。 白宫管理和预算办公室10日宣布，联邦政府裁员已经开始，超过4000人将被解雇。据美联社报道，这波裁员主要波及财政部、卫生与公共服务部、教育部、住房和城市发展部、商务部、能源部、国土安全部等联邦机构，其中前两个机构裁员规模最大。这些机构已开始陆续下达裁员通知。 熟悉内情的一个联邦雇员工会10日对美联社记者说，在教育部主管中小学事务的部门，主任级别以下的雇员几乎全被裁掉。特朗普早就看教育部“不顺眼”，今年3月签署行政令要求推动关闭教育部，将教育管理权归还各州。 “这是刻意制造的混乱” 特朗普10日晚在白宫椭圆形办公室接受媒体采访时说，因为政府“关门”，会有很多联邦雇员丢掉工作，“我们会在今后几天宣布人数，会有很多人”。他称，裁员将集中在“趋向民主党的领域”，但没有进一步解释。 特朗普政府最近借“关门”一事向民主党发起猛攻，削减民主党支持的项目、解散民主党主导的联邦机构。他之前明说，会解雇许多“民主党的人”。 美国国会参议院民主党领袖查克·舒默将政府最新一轮裁员归咎于特朗普。舒默说：“我们直说吧，没有人逼特朗普和(白宫管理和预算办公室主任)沃特裁员。他们没必要这样做，是他们自己想这样做。他们选择去无情地伤害别人——伤害那些保家卫国、检查食品安全和应对灾难的人。这是刻意制造的混乱。” 美国政府雇员联合会10日表示“已经提起诉讼”。该组织全国主席埃弗里特·凯利说，特朗普政府以“停摆”为借口，“非法解雇”数以千计为全国各地社区提供关键服务的雇员，这令人耻辱。“联邦雇员厌倦了被政治人物用作政治和个人利益的棋子。” 白宫这次做得太过了？ 美联社报道称，白宫这次做得多少“有点过”。以往美国联邦政府“停摆”期间，政府很少“落井下石”裁掉那些本就被迫停薪休假的雇员。通常情况下，政府“停摆”期间，提供“必要服务”的雇员停薪上班，其他雇员停薪休假。政府重新“开门”后，会给雇员补发工资。 一些共和党人也表示“看不下去了”。国会参议院拨款委员会主席苏珊·柯林斯说：“联邦雇员因为完全没有必要的政府‘关门’而停薪休假，白宫管理和预算办公室主任沃特却企图永久解雇他们，我对此强烈反对。” 来自阿拉斯加州的共和党籍参议员莉萨·穆尔科斯基说，这是“这届政府对联邦雇员采取惩罚行动的又一例证”。据媒体报道，先前有不少被炒掉的联邦雇员起诉特朗普政府采取“报复”行动，在没有正当理由的情况下解雇他们。 《纽约时报》报道说，在政府“停摆”期间试图解雇联邦雇员，特朗普政府此举可能会让当前财政僵局进一步升级，导致高昂代价。 因两党在医保等福利支出方面存在分歧，美国国会参议院未能在9月30日上一财年结束前通过新的临时拨款法案。美国东部时间10月1日零时起，联邦政府时隔近7年再次“停摆”，共和、民主两党为此相互“甩锅”。 据媒体报道，政府“关门”期间，约75万联邦雇员停薪休假，军人恐难在15日的领薪日按时领到军饷。经济数据发布暂停，公共服务陷入停滞，美国经济和社会遭受损失。返回搜狐，查看更多