文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😍自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤩IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😡其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆👏虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😍6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🚀竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😢涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🎉IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差⭐异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布💯斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🔥战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😁 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😆断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😀 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😆们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😀来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😴疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾👍病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🤔的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫❤️、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😉拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😘 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修🤯复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎⭐症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🤗其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导⭐破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它❤️打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🚀很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😡用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😂分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🥳，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😡6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😜托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🙌RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🎉幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🔥胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😎症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急👍使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😎开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😆销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🙌物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😢么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😉14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🌟病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😜当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🌟减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🔥0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🌟学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😎和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😎L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😅在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-⭐6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😂管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有😁力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😁最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🙌ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物👍Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，🙄覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🔥入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🌟得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😍cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😘节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin💯e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🤯径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🌟病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😜 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😂结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🤯据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🤩RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🤩水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🔥kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😍为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😁itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😅度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🌟能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤩考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😁物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😆mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😍其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血💯管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🙌CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对🚀心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😆-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🤔注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🤔的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😆在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😂 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😉楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🌟将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🙄理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😘早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🙌局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😅imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😉ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🤔已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😁acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6👏抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😂局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🤔GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😅机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🚀 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😍疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😜米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🔥疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🚀究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😡对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作👍用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将⭐进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😡远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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贝森特直指美联储存在“使命蔓延”与“机构臃肿”的问题，将其比作“逃出实验室的致命病毒”，要求展开无党派审查并剥离其银行监管权。 美国财政部长贝森特上周五呼吁对美联储进行全面改革，称这家央行正受“使命蔓延”（mission creep）与“机构臃肿”（institutional bloat）问题困扰。 在《华尔街日报》（The Wall Street Journal）发表的一篇措辞尖锐的评论文章中，贝森特将美联储比作“逃出实验室的致命病毒”，认为必须将其“重新关进牢笼”。 这篇文章发布之际，特朗普政府正试图通过“宣称总统有权解雇美联储理事”来掌控美联储理事会。此前，特朗普曾持续数月施压美联储主席鲍威尔要求降息，随后又以“涉嫌抵押贷款欺诈”为由解雇美联储理事库克。目前，库克已提起诉讼，阻止特朗普的解雇。 若库克被迫离职，且特朗普的经济顾问斯蒂芬·米兰（Stephen Miran）获得参议院批准，那么特朗普提名的人选将在美联储理事会7个席位中占据4席多数——这意味着他们可推动利率政策与银行监管领域的全面变革，也将让“美联储是否独立于白宫”的问题陷入争议。 分析师表示，贝森特的文章旨在为“掌控美联储”提供合理性依据。 一本关于美联储独立性的书的合著者马克·斯宾德尔（Mark Spindel）表示，“这一切都是为了掌控政府中最具权力的机构。” 美国国会在设立美联储时，特意设计了限制白宫影响力的机制：美联储理事任期为14年，且任期交错，需经参议院批准；仅在有“正当理由”（for cause）的情况下，才能解雇美联储官员。 贝森特在文章中称，美联储已失去美国民众的信任，“必须重新树立作为独立机构的公信力，专注于实现通胀稳定、失业率低、利率温和的核心目标”。 他呼吁对美联储展开“独立、无党派的全面审查”，并提议剥离美联储对美国银行业的监管权。 2008年金融危机后，国会曾短暂考虑过一项由民主党提出的“剥离美联储银行监管权”提案，但最终反而大幅扩大了美联储的监管权限。 2008年金融危机中，美国银行业“大而不倒”的问题暴露，国会因此赋予美联储更严格的监管权力，包括对大型银行实施压力测试、设定资本金要求等。 “在所有银行监管机构中，美联储权力最大、权限最广，”研究公司资本阿尔法伙伴（Capital Alpha Partners）董事总经理伊恩·卡茨（Ian Katz）表示。 根据贝森特的改革计划，美联储应仅专注于“宏观经济监测、最后贷款人流动性支持与货币政策制定”三大领域。 贝森特提议的改革需通过立法实现，但卡茨认为，国会“极不可能”据此采取行动。 在利率政策方面，贝森特表示，美联储在经济衰退时“通过资产负债表政策降息”的做法，“仅应在真正的紧急情况下使用”。 展开全文 他指出，资产负债表政策已直接影响“经济中哪些部门能获得资金”，“干预了本应属于市场与民选官员的领域”。 贝森特称：“权力扩张催生了华盛顿的一种风气——在财政决策失误后，政府依赖美联储来‘兜底’。” 以下为《华尔街日报》刊登的贝森特所著文章的精简版。 正如我们在新冠疫情期间所见，实验室培育的实验产物一旦逃出牢笼，便可能造成巨大破坏，且难以收回。2008年金融危机后，美联储推出的“非常规”货币政策工具，也以类似方式改变了其政策体系，带来了难以预测的后果。 美联储的新运作模式，本质上是一场“功能增益”（gain-of-function）货币政策实验。非常规政策的过度使用、使命蔓延与机构臃肿，正威胁着央行的独立性。美联储必须改变方向：其标准政策工具已变得过于复杂，难以管理，且理论基础存在不确定性。而目标明确、简单可衡量的工具，才是长期实现更好政策效果、维护央行独立性的最清晰路径。 人们或许会认为，2008年后推出的新工具与金融市场集中化，能让美联储更精准地判断经济走向；至少，这些新增职能应能让美联储更有效地引导经济。但事实并非如此：2009年，美联储预测2011年美国实际国内生产总值（GDP）增速将达到4%，但实际增速仅为1.6%。那段时期，美联储两年期GDP预测累计高估规模超过1万亿美元。反复的预测失误表明，美联储对自身能力与扩张性财政政策的刺激效果过于自信。当特朗普政府转向减税与放松监管政策时，美联储的预测又过于悲观——这暴露了其对有缺陷模型的依赖，以及对供给侧效应的忽视。 2008年金融危机期间及之后的多次干预，实际上为资产持有者提供了“隐性兜底”。这种有害循环导致国家财富向“已拥有资产的群体”集中：企业领域中，大公司通过锁定低息债务蓬勃发展，而依赖浮动利率贷款的小公司则在利率上升时陷入困境；房主因固定利率抵押贷款，房产价值大幅上涨且基本不受利率影响；与此同时，被排除在资产市场之外、受通胀冲击最严重的年轻家庭与低收入家庭，却错失了资产增值的机会。 美联储未能实现通胀目标，导致阶层与代际差距扩大。其试图通过“财富效应”刺激增长的做法，最终适得其反。金融分析师凯伦·佩特鲁（Karen Petrou）在2021年出版的《不平等的引擎》（Engine of Inequality）一书中写道：“极端的不平等清晰表明，财富效应对富人极为有效，却给其他人带来了更严重的经济困境。” 美联储影响力的扩大，对其独立性产生了深远影响。通过将职权延伸至传统上属于财政部门的领域，美联储模糊了货币政策与财政政策的界限。央行的资产负债表政策直接决定“哪些部门能获得资金”，干预了本应属于市场与民选官员的领域。而与财政部债务管理的纠缠，让人怀疑货币政策正被用于“满足财政需求”。 美联储的权力扩张催生了华盛顿的一种风气：在财政决策失误后，政府依赖美联储来“兜底”。当总统与国会的政策失灵时，他们期待的是美联储干预，而非承担责任。这种“别无选择”的局面，滋生了不负责任的扭曲激励。 监管越界进一步加剧了问题。《多德-弗兰克法案》（Dodd-Frank Act）大幅扩大了美联储的监管范围，使其成为美国金融业的主导监管者。15年后的今天，结果令人失望：2023年硅谷银行倒闭事件，暴露了“货币政策与银行监管职能合并”的风险。如今，美联储既监管银行、向银行放贷，又决定银行的盈利逻辑——这种不可避免的利益冲突模糊了责任边界，也危及了自身独立性。 更合理的框架应重建专业化分工：赋予联邦存款保险公司（FDIC）与货币监理署（OCC）主导银行监管的权力，而让美联储专注于宏观经济监测、最后贷款人流动性支持与货币政策制定。 美联储独立性的核心是公信力与政治合法性——这两者都因其“超越使命范围”而受损。过度干预导致了严重的分配失衡，削弱了公信力，也威胁了独立性。展望未来，美联储必须减少其对经济造成的扭曲：量化宽松（QE）等非常规政策仅应在真正的紧急情况下，与联邦政府其他部门协调使用。此外，还需对美联储整个机构展开“坦诚、独立、无党派的全面审查”，涵盖货币政策、监管、沟通、人员配置与研究等所有领域。 美国当前面临短期与中期经济挑战，同时还要应对“央行将自身独立性置于危险境地”的长期后果。美联储的独立性源于公众信任，因此必须重新致力于维护美国民众的信心。为保障自身未来与美国经济稳定，美联储必须重新树立“独立机构”的公信力，专注于法定使命：实现充分就业、稳定物价与温和的长期利率。返回搜狐，查看更多