文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😎自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/👏IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🤗其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😂虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🔥6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🎉竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流⭐涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🔥IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差💯异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😍斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😡战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🤔 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😊断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🌟 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😍们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😅来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免💯疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😁病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🤯的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😜、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😀拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤗 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😊复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎❤️症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😘其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😜破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😢打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😘很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🙄用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号👏分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😀，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🤗6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😢托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😂RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😍幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😉胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😡症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😁使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😴开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗⭐销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😍物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🙌么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😴14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🙌病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🚀当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过😴减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😜0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医💯学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😊和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😊L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🥳在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🎉6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🙄管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🤔力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😎最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😊ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🥳Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，🤗覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😂入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🥳得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🤔cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关❤️节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🔥e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😘径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😎病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😅 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批🥳结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🥳据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C❤️RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🤔水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😅kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🤯为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🎉itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😂度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😁能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🥳考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药🥳物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😊mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😂其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🌟管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs👍CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😢心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😡-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😜注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🤩的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🙄在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😜 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🤗楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😁将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😢理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，🔥早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🤔局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek❤️imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😘ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物💯已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🙄acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6💯抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😆局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE🙌GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😍机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😘 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😢疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🤗米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😘疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😡究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制💯对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😎用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将👍进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😅远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

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沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 即时刘说 文 | 即时刘说 在Labub👏u爆火时，它甚至被市场炒成了 “收藏品”，一位经济领域的大佬🌟和我聊起这事时直言：把 Labubu 当收藏品炒作，本质是个🤩伪命题。大佬给出的理由很明确 ——Labubu 更偏向潮流消😎费品，它的市场价值多靠情绪价值和资本投机撑起来，既没有收藏品😂该有的 “系统性稀缺性”，也缺乏足够的IP深度。 聊到😂这个 “伪命题”，我不由联想到了即时零售行业里的闪电仓—— 😡它现在似乎也面临着类似的 “认知疑问”。 目前即时零售😅平台端公布的市面上闪电仓数量超 5 万家，但依我和很多行业同😢仁的观察判断，真实仍在落地运营的数量恐怕没这么多；更关键的是😆，即便按这个规模算，整个行业里的闪电仓品牌也只有数百个，市面🤩上绝大多数闪电仓其实都是加盟模式，其中真正符合商业逻辑、具备👏可持续性的品牌，或许寥寥无几。除了惠宜选的仓店数突破2500😊 家，其他绝大多数一线闪电仓品牌，比如小柴购、乐购达、优购哆😴、快客达等品牌仓店数在几百家左右；至于更多小品牌，仓店数甚至😊不足 20 家。 所以，刘老实认为有必要和大家一起讨论❤️：当下的闪电仓加盟，到底是不是又一个 “伪命题”？ 传👏统加盟的四大门槛，闪电仓能跨过几个？ 传统的品牌加盟模🤗型通常建立在四个基础之上，这也是品牌放加盟需满足的核心条件：😡 成熟的商业模型：即有品牌直营店验证这一商业模式的可行🚀性和盈利性； 一定的品牌性：即便品牌目前仍不具备品牌力😘，后续也要加强对品牌的打造； 较强的运营能力：总部需具🌟备全流程支持系统和数字化运营工具； 一定的供应链能力：🤩很多品牌本质上主要依靠供应链盈利（如瑞幸、蜜雪冰城等）。 😁 但放眼当下的闪电仓市场，绝大多数品牌似乎难以达标： 🙌 首先，缺乏经过充分验证的直营模型。仓店品牌虽多，但有些仓店😡甚至都没有自己的直营店，加盟后往往是能 “摸黑过河”； 👍 其次，品牌建设几乎为零。目前，消费者认的是平台标识（美团闪😀购、淘宝闪购、京东秒送），而非仓品牌本身；且目前即时零售平台🙄用户主要依靠搜索商品关键词购物，特定到某闪电仓品牌购物的占比😡相对较少； 再次，运营支持系统薄弱。尽管大多数品牌都提😎供运营服务，并赚取加盟商的销售抽点，但很多品牌在选品、定价、😂动销策略等关键环节仍缺乏精细化管理； 最致命的是第四点😘：供应链能力缺失。绝大多数闪电仓品牌没有自己的供应链，更无自🤩建中心仓，加盟商的货源大都来自 1688、拼多多等平台，导致😜商品质量参差不齐、同质化严重。 其实并非大多数闪电仓品🤩牌不想做自己的供应链，而是先天条件不足。 展开全文 🤗 闪电仓与便利店、餐饮等传统实体加盟存在本质差异：闪电仓做🙌的是线上半径生意（多为 3-5 公里），其密度天花板非常低。😎即便在北京、上海这样的超大型城市，同一品牌目前也很难支撑超过🎉100 个仓店同时健康运营，这也切断了绝大多数品牌方打造自身🔥供应链的想法。 然许多品牌也在平台没有区域保护机制的情😍况下进行全国招商加盟，导致区域内卷加剧、单仓盈利困难；这种 😘“一套货盘打全国”的模式，显然难以适应不同区域的消费差异。 😍 可以说，除了极少数品牌自建仓配体系外，绝大多数闪电仓在🤗供应链端几乎毫无壁垒—— 而这恰恰是加盟模型中最核心的盈利来😎源之一。 面对这些问题，我们需要思考：这是商业模式本身🔥的问题，还是行业发展的阶段性问题？对此，市场存在两种不同观点😉： 有观点认为，闪电仓仍处于早期发展阶段，目前的问题并🙄非模式缺陷，而是行业尚未进入成熟期。正如电商早期一样，混乱与🔥整合是必经之路，随着市场出清和资本筛选，最终能留下的品牌或将👏建立起真正的供应链和运营能力。 也有不少人和我持相同看🌟法：如果绝大多数参与者始终依赖低质货源、缺乏品牌认知、只能在🎉平台流量红利中 “薅羊毛”，那么闪电仓加盟很可能只是一个 “😆看起来很美” 的伪命题。因为它吸引了很多并非真正的创业者，而😜是追逐风口的投机者入局 —— 正如 Labubu 的炒作逻辑😅一样，情绪和资本驱动之下，缺乏可持续的根基。 所以，我🙌们不必急于给闪电仓加盟是否是伪命题下定论，但必须提出更尖锐的🎉核心疑问： 1、在没有供应链控制力的情况下，闪电仓品牌😅究竟靠什么为加盟商提供长期价值？ 2、是走区域为王的精❤️细化运营之路，还是继续走全国招商加盟的扩张之路？ 3、💯平台政策一旦变动（如抽成比例或流量分配调整），对平台依赖度极🙄高的闪电仓该如何生存？ 4、如果消费者只认平台、不认仓❤️品牌，那么加盟的 “品牌溢价” 究竟存在于哪里？ 5、🤩闪电仓要想提升单量，除了卷价格，增加sku外，是否能找到真正💯的解锁钥匙？ 6、闪电仓是否适合搞私域，又如何打造自己🙄的私域？ ...... 这些问题并不容易回答，但😉却值得每一个参与者深思。闪电仓是否将成为即时零售的基础设施，❤️抑或只是资本助推下的又一波泡沫？答案可能要在未来两三年内才能🔥真正浮现。而在那之前，保持清醒的批判性思考，或许比盲目入场更🙌加重要—— 尤其是对行业小白而言。 对此，你有什么高见🤯，也希望在评论区和刘老实一起互动讨论。返回搜狐，查看更多