文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗（I🤔O）深刻改变了肿瘤治疗的格局，这一切可追溯至2011和201😂4年：全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）和首个PD😍-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）相继获批，不仅开启了全新的治疗🙄时代，也让背后的企业——百时美施贵宝（BMS）在全球肿瘤赛道😆确立了重要地位。 其后十余年间，免疫治疗赛道呈现出极高😍的竞争烈度，而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力🙌。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结，其关键在于前瞻的适应😆症布局、差异化的临床策略，以及成熟的临床证据转化能力。也正是🔥这些综合实力，为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基😎础。 IO时代：路径选择与背后逻辑 BMS 在免😘疫治疗中的探索轨迹颇具启发性：并非单纯依靠“起跑早”而保持领🤔先，而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破，到推动🌟治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索，逐渐形成区别于同行的🤔路径。 聚焦消化肿瘤：未满需求巨大的突破口 在免🤩疫治疗发展的早期，当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格😎局时，BMS选择胃癌作为突破口，是其中一个经典案例。这一选择😀背后可能有两方面考量：一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物，标准😜化疗方案十余年来未能改善患者生存，存在巨大的临床未满足需求；😜二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发，而当时中国免疫肿瘤治疗市场🥳正处于快速扩张阶段，新疗法的价值和需求正在凸显。 值得😊注意的是，这一战略选择的落地，也体现了 BMS 在临床研发上❤️的执行力。与此前的同类研究相比，BMS的晚期胃癌一线免疫治疗😢CheckMate-649 研究入组规模更大，覆盖了超过 2🚀000 例患者，从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统😡计学结果；其中中国患者比例更高，也使得研究结果在全球范围内具😘有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计，🤔CheckMate-649 取得了突破性的结果，不仅首次证实👏了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS，还在五年长🔥随访中显示出长期获益：数据显示，中国患者的五年生存率达到24🔥%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正在从单纯延🎉长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时，BMS同步快速推🚀进了CheckMate-648、CheckMate-577等😍研究，率先在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型🙌（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖👏，进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索：推动治😡疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是😅早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进，这一领域同样充满机遇🤯，但也长期面临挑战：如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗🔥风险的前提下，进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数🤯研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域，BMS的布局显得更为前🤯瞻，早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新😍辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系👍列研究积累基础上，CheckMate-816被业内普遍视为具💯有突破意义的里程碑：它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫😅+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期（EFS🤯），证实了这一模式的价值；更基于今年公布的5年数据，成为了迄😅今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究，重😴塑了可切除NSCLC的治疗范式，影响深远。 展开全文 😁 在此基础上，BMS进一步延展其研发思路，同步开展了 C😢heckMate-77T，将其证据进一步延伸至围术期（新辅助👍 + 辅助）模式，通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在🤗可切除NSCLC领域的证据，也强化了自身的循证壁垒。 🌟值得强调的是，新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研😂究：既要确保新辅助带来的生存获益，同时尽可能不影响手术时机和😊手术机会，还需实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确🙌保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领🤯后续行业探索，除了产品的优异疗效之外，也是其临床开发能力的体😡现。 双免联合：进一步丰富治疗策略 BMS在免疫🤩治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y，其探索在最⭐初带有一定冒险色彩：两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同😉效应实现更强的免疫激活，但也需要解决AE管理、剂量组合等难题😆。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入，通过大量探索😘逐步优化治疗方案和研究设计，以期达到疗效和安全性的平衡，从而👏提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040😉为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较😂不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，💯双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立💯最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势😅：3年OS率高达38%、客观缓解率（ORR）达36%、中位缓😅解时间（mDOR）超30个月[2]。 此外，双免O+Y😎也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /🙄dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8H😂W证实了双免O+Y的疗效优于单免，确立了新的标准；在非小细胞⭐肺癌中，CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗😎效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明，尽管起步时挑😂战颇多，双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映🤩了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力：通过早期剂量探索、跨🎉瘤种积累与长期随访，推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列🤔。 总之，回顾以上路径，可以发现 BMS 在免疫治疗时😡代的成功高度源于其前瞻性与执行力：聚焦未满足需求较突出、有望⭐给治疗实践带来突破的领域，能够推动复杂研究落地，并在长期随访😴中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位，也🌟为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略：突破免疫治🤔疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标🤩准，新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效，部分患者继发耐药，🚀这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的😀免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，进😢一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局，是🥳于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双😊抗pumitamig（BNT-327）。从战略层面来看，这一🥳决策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治疗💯瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索，以小细胞肺癌（SCLC😡）为例，目前晚期患者的5年OS率仅5%，且缺乏有效的后续治疗🚀方案；其次，pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗🥳下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有产品可组成互补的矩阵。 😴 就在今年WCLC大会上，pumitamig公布了其联合🙄化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中🙌期分析结果[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（OR🥳R）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更达到100%；所有😂43例患者的中位无病生存期（PFS）为6.8个月，同时安全性😂良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为，😍pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力，💯使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitam❤️ig 之外，BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线，例如：😘第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂😜relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分海外市场🔥上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigo💯tatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展，中国亦同步😴参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免😡疫治疗已成标准的格局下，通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。🎉 靶向蛋白降解平台：破解更多“不可成药”靶点 在👍免疫治疗外，BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线😉是靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Deg🙌radation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，👏而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，使目标蛋白被深👏度降解，被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BM😘S在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台，其优势在于👍基于对CRBN（E3泛素连接酶中的底物受体）的针对性设计开发🚀，使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物，从而🤔取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线，目😢前主要包括iberdomide、mezigdomide和go😆lcadomide三款药物，覆盖多发性骨髓瘤（MM）与淋巴瘤🚀等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试😅验阶段。 其中，iberdomide的进展最快，用于治🤔疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RR🙄MM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病👏（MRD）阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善，这⭐意味着CELMoD作为一类新型药物，其价值得到了首个III期🤔研究的初步验证。 值得一提的是，在多发性骨髓瘤中，MR🚀D已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具：虽😉然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除，但它可能预示着更好🤯的临床结局。目前，MRD正越来越多地被用于临床试验，作为PF🙄S的替代终点，并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构🔥的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准👍适应症，则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善，👏也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外，mez👏igdomide同样聚焦MM，I/II期研究已于2023年登🔥上《NEJM》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的M😅M患者中ORR仍可达41%[4]；golcadomide则主🚀要针对淋巴瘤赛道，也已有系统的I/II期数据积累。整体来看，👍BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMo😀D外，BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂（LDD，已进🙄入III期临床试验阶段）、降解抗体偶联物（DAC）等多条技术🙄路线。可以看出，BMS的研发逻辑延续了以往的模式：通过结构优😜化和广泛开展临床研究，逐步推动新机制药物进入标准治疗序列；如👍果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势，或将为BM😍S下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药：诊疗😆一体化的又一支柱 核药（即放射性药物）并非新鲜概念，而😡近年来，通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上，形成⭐了更精准的新型核药——放射性配体药物（RLT）。与传统核药的🎉“非精准化杀伤”不同，RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 🙌核素适配”的设计，同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“⭐精准放射治疗”，契合当下热门的 “诊疗一体化（Therano🔥stics）” 理念。 在此背景下，BMS于 2023😆 年并购 RayzeBio 为关键节点，快速切入 RLT 领🥳域，并构建起差异化技术壁垒：不同于当前市场上主流 RLT 产😅品采用的 粒子核素，其旗下核心管线包括RYZ101（靶向SS😘TR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤）、RYZ801（靶😀向GPC3，用于肝癌等实体瘤）等，均采用 粒子核素作为放射源🤯：其“射程” 仅为几个细胞直径，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时，🤗最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤，代表了RLT升级的方向😡之一。总之，BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全，更体现了😀其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回🥳顾过去十余年，BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上😜的能力，已经在免疫治疗中得到了体现；进入后免疫治疗时代，其战👏略也并非简单复制既有路径，而是沿着“突破局限、补足空白”的思😢路，在多个维度展开布局：从“IO+”策略，到以 CELMoD🎉为代表的蛋白降解平台，再到RLT等新兴赛道，逐步构建出一套多🎉靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发😢生变化：从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更💯好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料： [1] S🤔hen, L. at el. ASCO GI 2025, S🎉an Francisco, California, Unit😍ed States. Abstract 392. [2🤔] Yau, T. et al. Lancet. 2025;🤩405(10492):1851-1864. [3] H😍eymach, JV. et al. WCLC 2025, 😂Barcelona, Spain. OA13.02. 😡[4] Richardson, PG. et al. N E👍ngl J Med. 2023;389(11):1009-1😀022.返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

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文 | 财能圈 文 | 财能圈 10月10日晚，娃哈哈集团确认了宗馥莉辞去法人代表、董事及董事长职务的消息，距其2024年8月正式接任董事长职务仅过去14个月。这并不是这位“饮料公主”第一次辞职，这已是宗馥莉一年内第二次提出辞职。 据界面新闻报道显示，宗馥莉的辞职申请已于9月12日提交，并通过了集团股东会和董事会的相关程序。 与2024年7月那次“以退为进”的辞职不同，此次她退得彻底，办公室的灯真的灭了，没有反击宣言，更没有股东挽留。 告别娃哈哈：一场早已注定的离别 宗馥莉首次辞职发生在2024年7月，距离宗庆后2月25日逝世不足150天。当时，宗馥莉在《致娃哈哈集团全体员工的函》中直言，杭州市上城区政府及部分股东对其经营管理的质疑，致其无法继续履职。 这场辞职风波在当年8月迎来反转，宗馥莉非但没有离开，反而接替宗庆后出任娃哈哈法定代表人、董事长兼总经理，完成名义上的权力交接。 相较首次“被迫离场”的离任，此次辞职则更为彻底。从“暂时离任”到“彻底退出”，一年间的两次辞职，折射出娃哈哈复杂股权格局下宗馥莉已无力掌控大局。 宗馥莉的辞职实为多重矛盾长期积累的必然结果，其内部困局主要源于三方面。 最直接的导火索是遗产诉讼困局。2025年7月，宗庆后三名非婚生子女以存在家族信托承诺为由，在香港与杭州同步提起诉讼，要求分割价值21亿美元的信托资产及娃哈哈29.4%股权。 尽管娃哈哈官方声称此为家族内部事务，但香港高院于9月26日驳回宗馥莉上诉请求，维持资产冻结禁令。18亿美元资金流动性受限直接冲击企业战略布局。 更棘手的是，这场纠纷暴露了宗庆后生前未厘清的股权传承漏洞，其预留的股权安排既未公证也未完成法律确权，为继任者埋下致命隐患。 股权结构的先天缺陷使宗馥莉陷入“有名无实”的困境。国资持股比例远超宗馥莉个人，而职工持股会背后则是追随宗庆后数十年的老臣群体。这种“混合控股+国资参与”的股权架构，令宗馥莉的每项改革都遭遇双重掣肘。 2025年初，她拟将估值911亿元的387件核心商标转至自有控股公司，因国资方质疑“涉嫌国有资产流失”被迫终止。推进生产线自动化升级时，又因职工持股会担忧影响就业而受阻。控制权与决策权的根本错位，注定其改革举步维艰。 内部改革引发的利益版图重构加速了离职进程。接任后，宗馥莉的系列举措直指娃哈哈沉疴，关停数十家弱关联分公司及低效生产线，清退年销售额过低的中小经销商。 这些本意为优化结构的举措，却撼动了盘根错节的利益网络，被关停企业多与家族关联方有染，清退经销商瓦解了宗庆后时代的“人情利益体”，管理层换血更令元老寝食难安。 展开全文 另立门户：宗馥莉的“战略性退却” 娃哈哈的股权结构自校企改制以来便十分复杂。公司的股权由三方持有：杭州上城区持股46%，宗庆后生前持股29.4%，公司基层工会持股24.6%。 这种“三国鼎立”的格局，使得任何重大决策都需多方博弈。国资代表往往更关注政策合规与稳定，职工持股会则倾向于维护既得利益与就业保障，宗馥莉所代表的创新与变革诉求在缺乏绝对话语权的情况下，极易陷入僵局。 宗馥莉的彻底退出，与其说是失败，不如解读为在既定框架内无法破局后的主动切割。 事实上，宗馥莉辞职前已修好“后路”，早已开始布局自己的“体外版图”，其控股的宏胜集团，在2025年年初就注册了“娃小宗”等46枚全品类商标，宗馥莉的“后娃哈哈”布局早已悄然展开。该公司旗下已陆续整合了她在饮料、包装、营销等领域的多个关联项目。 值得注意的是，宏胜优品旗下的饮料品牌“KellyOne”在高端水及定制化饮品市场表现亮眼，与娃哈哈的传统产品线形成了差异化竞争。 宗馥莉的宏胜系公司9月披露的文件显示，其已启动品牌切换预案，2026年起将全面启用“娃小宗”品牌替代原有商标。这种“体外孵化新品牌”的操作，既是对商标使用权受限的被动应对，也暗含着脱离旧体系束缚的战略考量。 宗馥莉的“战略性退却”或许不是败局，而是另一种开始。她手中握有的宏胜饮料集团已成为宗馥莉的新阵地，这里没有国资股东的掣肘，没有商标使用权的争议，也没有老臣的牵制。宏胜集团这一“体外帝国”，年营收超100亿的体量足以支撑“娃小宗”的培育。 此次辞职后，宗馥莉将全身心投入新平台的运营，其目标显然是打造一个完全由自己掌控、符合其商业理念的“新王国”。 未来走向：娃哈哈与宗馥莉的双重变局 宗馥莉的困境是中国家族企业传承困境的缩影。第一代企业家多靠“强人治理”和模糊的人情关系维系企业运转，这种模式在草莽创业期成效显著，但却给第二代留下了“接力”难题。即股权架构缺乏法律保障、职业经理人体系未建立、新旧战略难以衔接。 对比方太茅氏父子的“三三制”传承，通过“带三年、帮三年、看三年”的渐进式放权实现平稳过渡，美的何享健引入职业经理人方洪波的“控股不控权”模式，娃哈哈的传承显然缺乏提前规划。 宗庆后生前坚持的“三不原则”（不上市、不融资、不贷款）虽造就了企业早期的稳健，但也使其错失了建立现代企业制度的最佳时机。 对于娃哈哈而言，宗馥莉的离去留下了三大亟待解决的悬念。 其一，接班人选择直接决定企业走向，是从内部老臣中提拔，延续传统经营模式，还是引入外部职业经理人，推动市场化改革，亦或是等待家族矛盾平息后宗馥莉回归，都将影响这家民族企业的命运。 其二，品牌战略面临抉择。继续依赖“娃哈哈”这一国民IP，需平衡各方股东利益以解决商标使用权问题，若重新选择其他品牌，则要突破消费者情感壁垒和农夫山泉等巨头的围剿。 其三，经销商与员工信心的重建迫在眉睫，2025年销量已降至去年同期的80%，如何修复渠道关系、化解老员工不满，是维持企业基本盘的关键。 宗馥莉的辞职，标志着娃哈哈正式步入“后宗时代”，这也将同时重塑娃哈哈的发展轨迹与行业格局。对宗馥莉而言，这或许是卸下重担的开始，离开娃哈哈的围城，或许才能找到真正的自己。返回搜狐，查看更多