文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😢自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😅IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😂其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆🙄虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😂6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🌟竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😊涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🤗IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差😁异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😍斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😍战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🚀 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🤩断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🤔 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😎们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😉来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免👍疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾🤗病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😡的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤩、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤯拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🙌 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修🎉复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎🥳症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🌟其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🤯破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🤔打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😜很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作❤️用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😆分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😁，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😴6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🤗托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🤩RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😉幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😡胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😴症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😁使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😊开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗❤️销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😢物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😊么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🌟14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😅病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😂当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤔减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🤗0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😀学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😀和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😆L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😀在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😅6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🤯管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有😉力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😂最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🚀ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😆Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😢覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😀入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😎得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🙄cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关⭐节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😢e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🌟径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😉病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🙌 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😘结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😅据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🤯RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🔥水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤯kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组🤔为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😂itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🌟度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👏能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😜考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药❤️物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🤩mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🎉其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🙌管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🥳CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对🤯心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL❤️-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🤗注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能❤️的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😉在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😴 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😁楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😁将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🎉理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，⭐早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😂局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🔥imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🤔ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😴已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😡acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😜抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😀局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE👍GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😆机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 👍 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🤔疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🤩米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🙌疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😡究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🤩对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😅用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😁进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6🎉远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

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深圳商报•读创客户端记者 陈姝 国庆、中秋8天超长假期🤔激发大众消费热情。日前，美团推出亿元补贴，覆盖餐饮外卖、堂食👍、酒店旅行、休闲玩乐、闪购、医药等“吃住行游娱购医”多业态，🤔并联动“必吃榜”“必玩榜”“必住榜”“必点榜”等“必系列”榜🚀单及“黑珍珠餐厅指南”等，共同为消费者打造“吃玩尽兴、消费安😴心”的假期美好体验。 同时，即日起至10月12日，大众😜点评“品质外卖”将发放5000万张“品质堂食外卖消费券”。 😴 假期期间，美团将联动百万餐饮商家，为消费者提供餐饮堂食👏的优惠团购和外卖到家的便捷体验。 每逢假期，“必吃榜”😢餐厅门口排起的长队都是一道亮丽风景线。今年“十一”假期，大众😢点评“必吃榜”将携手榜单上的一众烟火小店、市井老店，推出近2😡000款最低3折起、平均5折的“必吃套餐”。 10月1🚀日当天，美团餐饮团购还将开启会员专属活动，黑钻会员可随机领取😊20个重点旅游城市的101份地方小吃美食券，当天线上兑换，可😢直接到店消费体验，也可以转赠亲朋好友，一起分享旅行中的特色美🤯食。 即日起至10月12日，大众点评“品质外卖”将发放👏5000万张“品质堂食外卖消费券”，覆盖“必吃榜”“黑珍珠”😂以及高星酒店餐厅外卖，帮游客节省排队时间，在酒店也能吃到品质😘美味。 为帮助商家把握假日增长机遇，实现订单、利润双增🤔长，美团为许多餐饮商家在假期前开通线上预订、VR包间展示、线🤗上排队等数字化工具，高效链接消费者，放大国庆消费的带动作用。🤩 数据显示，临近国庆中秋假期，在美团上开放包间预订服务🙌的餐饮商家数，同比去年增长了174%，新增了不少6人以下小包😊间预订服务。美团餐厅预订数据显示，截至9月30日，国庆假期餐👏厅预订量较去年同期增长超110%，3至4人包间预订量增长超9🔥0%。城市方面，上海、北京、南京、杭州、苏州、广州、天津、深🤯圳、成都、宁波位列今年国庆假期餐饮堂食预订热度TOP10。 😍 据美团旅行数据，今年假期出游高峰从9月27日开始，有望😊持续至10月12日，“十一”假期平台上文旅预订同比增长达73🙌%。为满足用户多样化、个性化的出游需求，美团旅行联合多地文旅🙌和商家推出多项活动，进一步激发消费者假期出游热情。 会😘员权益方面，9月30日起，美团旅行将在机场贵宾厅权益基础上，🥳为黑钻会员新增机场快速通道权益，该权益可覆盖北上广深等城市2😴0个以上机场站点和30个以上航站楼。 出游目的地方面，😜美团旅行通过“美在”目的地计划，联合各地文旅定制目的地旅行专🎉区产品，多样化呈现本地特色旅游服务。为助力一站式深度旅游，美😴团旅行推出低至7折的“奔县游”住玩套餐，同时提供小团游“美团😉好品”服务保障。 国庆、中秋“双节”前，“闪购赠万物”😜成为鲜明的节日礼赠消费趋势——美团闪购白酒、月饼、电脑、坚果🚀礼盒、茶叶等礼赠热品销量激增：节前最后一个周末，平台白酒品类😜销量同比增长约8倍；月饼销量较去年中秋前夕翻倍增长。茅台、五⭐粮液、泸州老窖、汾酒、剑南春等名酒在平台单日成交额均破千万元🙌。 美团核心本地商业相关负责人表示，本次补贴活动重点围🌟绕消费者“吃住行游娱购医”的全场景需求打造，在金秋消费旺季，👍美团希望通过发放补贴、推出品质套餐、升级服务保障等举措，让消😍费者随时随地享受到便捷、优质、高性价比的消费体验。返回搜狐，😅查看更多