文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为👏自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😀IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以⭐其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😘虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🚀6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😍竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤯涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😂IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🤩异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布❤️斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🙌战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😆 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🔥断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🥳 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🤔们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未💯来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免❤️疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😀病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😉的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😎、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😆拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤩 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😂复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😴症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🙌其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🎉破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🙌打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😆很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😡用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😊分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法👍，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🥳6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🙄托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🎉RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😉幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细👏胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🤗症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😘使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😆开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😴销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😎物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😂么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华❤️14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🤩病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🙌当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤗减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😘0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🎉学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀⭐和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🤩L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🙌在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-❤️6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🥳管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🙄力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😁最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🤔ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😆Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😴覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😂入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😂得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😉cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关🙄节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😴e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🤩径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😡病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🤯 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批💯结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🥳据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🎉RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🙌水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤗kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😡为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🙌itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季❤️度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🤯能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😜考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药⭐物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🥳mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😴其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😎管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🤔CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😅心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL🤔-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🤗注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😆的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🌟在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😆 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😴楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🌟将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😀理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，🤩早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布❤️局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek⭐imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😡ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物👍已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🤔acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😘抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😡局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE⭐GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🤩机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🤗 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🥳疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳👏米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😉疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😴究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🌟对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😆用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将🤔进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😎远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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时隔9个月，美联储重启降息。 北京时间9月18日凌晨，👍美联储最新的议息决议将联邦基金利率的目标区间下调25个基点至🔥4%-4.25%，符合市场预期。 一年前，2024年9❤️月，美联储启动了四年多来的首次降息，分别在2024年9月、1😂1月、12月降息50个基点、25个基点、25个基点。进入20😁25年，美联储连续5次会议维持利率不变，直至本次会议重启降息🌟。 美联储在声明中表示，近期指标表明，就业增长放缓，失😴业率小幅上升，但仍保持在低位。通胀上升，且保持了一定程度的高🤔企。为支持其目标，同时考虑到风险转换到平衡，委员会决定将联邦🙌基金利率的目标区间下调25个基点至4%-4.25%。 😆与7月议息声明相比，本次声明对就业市场的判断由“失业率依然较😍低，劳动力市场状况保持良好”转变为“就业增长放缓，失业率小幅😁上升，但仍保持在低位”，同时新增“通胀上升”的表述。在下调利🤔率区间时，强调考虑到了“风险转换的平衡”。在描述调整目标区间😍的条件时，删去了“幅度和时机”的表述。 声明表示，在评😆估合适的货币政策立场时，委员会将继续监控未来的经济数据的影响😂。如果风险的发生会阻碍达成委员会的双重目标，委员会会为调整适🔥当的货币政策立场做好准备。委员会的评估将考虑到大量信息，包括🌟劳动力市场指标、通胀压力和通胀预期指标、金融和国际形势发展的😁数据等。 本次会议共有1票反对，为新任美联储理事米兰（😊Stephen I. Miran），他倾向于在本次会议上降息😡50个基点。在上个月投出反对票的鲍曼（Michelle W.❤️ Bowman）和沃勒（Christopher J. Wal😍ler）投票赞成了本次会议，7月他们便倾向于降息25个基点。⭐米兰被认为是特朗普政府经济议程的关键设计者，鲍曼和沃勒则是由🌟现任美国总统特朗普提名的理事。美联储7名理事中，上述3人由特🙌朗普提名，剩余4人由民主党政府提名。 以下是9月声明全🔥文与7月声明的比较： （删去7月原文：尽管净出口的波动😊继续影响着数据，）最近的指标表明，今年上半年经济活动的增长有⭐所放缓。就业增长放缓，失业率小幅上升，但仍保持在低位（7月原🙌文：失业率依然较低，劳动力市场状况保持良好）。通胀上升（本月🌟新增），且保持了一定程度的高企。 委员会力图在长期内达⭐成最大就业和2%的通胀目标。关于经济前景的不确定性仍处于高位😂。委员会注意到其双重任务面临的双面风险，并判断就业下行的风险😊已经上升（本月新增）。 为支持其目标，同时考虑到风险转🤗换的平衡（本月新增），委员会决定将联邦基金利率的目标区间下调🤯0.25个百分点至4%-4.25%（7月原文：维持在4.25🎉%-4.5%）。在考虑对联邦基金利率目标区间（删去7月原文：😀的幅度和时机）进一步调整时，委员会将仔细评估未来的数据、不断🤔变化的前景和风险平衡。委员会将继续减持美国国债、机构债券和机😊构抵押贷款支持证券。委员会坚定地致力于支持最大限度的就业，以😂及将通胀恢复至2%这一目标。 在评估合适的货币政策立场🤩时，委员会将继续监控未来的经济数据的影响。如果风险的发生会阻🙄碍达成委员会的双重目标，委员会会为调整适当的货币政策立场做好😀准备。委员会的评估将考虑到大量信息，包括劳动力市场指标、通胀🚀压力和通胀预期指标、金融和国际形势发展的数据等。 投票🔥赞成者包括：FOMC委员会主席（美联储主席）鲍威尔（Jero🤔me H. Powell, Chairman）；委员会副主席🌟（纽约联储主席）威廉姆斯（John C. Williams，👍Vice Chairman）；（美联储理事）Michael 🥳S. Barr；[本月新增：（美联储理事）Michelle 😊W. Bowman」]；（波士顿联储主席）Susan M. 🤩Collins；（美联储理事）Lisa D. Cook；（芝⭐加哥联储主席）Austan D. Goolsbee；(美联储🤯理事）Philip N. Jefferson；（圣路易斯联储🙄主席）Alberto G. Musalem； （堪萨斯城联储😆主席）Jeffrey R. Schmid；[本月新增：（美联😍储理事）Christopher J. Waller]；投票反🤔对这一行动的有米兰（Stephen I. Miran）[7月😆原文：鲍曼（Michelle W. Bowman）和沃勒（C🥳hristopher J. Waller）]，他倾向于在本次😡会议上降息0.5个百分点（7月原文：0.25个百分点）。[删😂去7月原文：库格勒（Adriana D. Kugler）缺席😜，并未参与投票]。返回搜狐，查看更多