文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗（IO）深刻改变了肿瘤治疗的格局，这一切可追溯至2011和2014年：全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）和首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）相继获批，不仅开启了全新的治疗时代，也让背后的企业——百时美施贵宝（BMS）在全球肿瘤赛道确立了重要地位。 其后十余年间，免疫治疗赛道呈现出极高的竞争烈度，而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结，其关键在于前瞻的适应症布局、差异化的临床策略，以及成熟的临床证据转化能力。也正是这些综合实力，为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基础。 IO时代：路径选择与背后逻辑 BMS 在免疫治疗中的探索轨迹颇具启发性：并非单纯依靠“起跑早”而保持领先，而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破，到推动治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索，逐渐形成区别于同行的路径。 聚焦消化肿瘤：未满需求巨大的突破口 在免疫治疗发展的早期，当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格局时，BMS选择胃癌作为突破口，是其中一个经典案例。这一选择背后可能有两方面考量：一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物，标准化疗方案十余年来未能改善患者生存，存在巨大的临床未满足需求；二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发，而当时中国免疫肿瘤治疗市场正处于快速扩张阶段，新疗法的价值和需求正在凸显。 值得注意的是，这一战略选择的落地，也体现了 BMS 在临床研发上的执行力。与此前的同类研究相比，BMS的晚期胃癌一线免疫治疗CheckMate-649 研究入组规模更大，覆盖了超过 2000 例患者，从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统计学结果；其中中国患者比例更高，也使得研究结果在全球范围内具有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计，CheckMate-649 取得了突破性的结果，不仅首次证实了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS，还在五年长随访中显示出长期获益：数据显示，中国患者的五年生存率达到24%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正在从单纯延长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时，BMS同步快速推进了CheckMate-648、CheckMate-577等研究，率先在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖，进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索：推动治疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进，这一领域同样充满机遇，但也长期面临挑战：如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗风险的前提下，进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域，BMS的布局显得更为前瞻，早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系列研究积累基础上，CheckMate-816被业内普遍视为具有突破意义的里程碑：它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期（EFS），证实了这一模式的价值；更基于今年公布的5年数据，成为了迄今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究，重塑了可切除NSCLC的治疗范式，影响深远。 展开全文 在此基础上，BMS进一步延展其研发思路，同步开展了 CheckMate-77T，将其证据进一步延伸至围术期（新辅助 + 辅助）模式，通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在可切除NSCLC领域的证据，也强化了自身的循证壁垒。 值得强调的是，新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研究：既要确保新辅助带来的生存获益，同时尽可能不影响手术时机和手术机会，还需实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领后续行业探索，除了产品的优异疗效之外，也是其临床开发能力的体现。 双免联合：进一步丰富治疗策略 BMS在免疫治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y，其探索在最初带有一定冒险色彩：两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同效应实现更强的免疫激活，但也需要解决AE管理、剂量组合等难题。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入，通过大量探索逐步优化治疗方案和研究设计，以期达到疗效和安全性的平衡，从而提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势：3年OS率高达38%、客观缓解率（ORR）达36%、中位缓解时间（mDOR）超30个月[2]。 此外，双免O+Y也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8HW证实了双免O+Y的疗效优于单免，确立了新的标准；在非小细胞肺癌中，CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明，尽管起步时挑战颇多，双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力：通过早期剂量探索、跨瘤种积累与长期随访，推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列。 总之，回顾以上路径，可以发现 BMS 在免疫治疗时代的成功高度源于其前瞻性与执行力：聚焦未满足需求较突出、有望给治疗实践带来突破的领域，能够推动复杂研究落地，并在长期随访中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位，也为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略：突破免疫治疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标准，新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效，部分患者继发耐药，这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，进一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局，是于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双抗pumitamig（BNT-327）。从战略层面来看，这一决策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治疗瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索，以小细胞肺癌（SCLC）为例，目前晚期患者的5年OS率仅5%，且缺乏有效的后续治疗方案；其次，pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有产品可组成互补的矩阵。 就在今年WCLC大会上，pumitamig公布了其联合化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中期分析结果[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更达到100%；所有43例患者的中位无病生存期（PFS）为6.8个月，同时安全性良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为，pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力，使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitamig 之外，BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线，例如：第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分海外市场上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigotatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展，中国亦同步参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免疫治疗已成标准的格局下，通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。 靶向蛋白降解平台：破解更多“不可成药”靶点 在免疫治疗外，BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线是靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，使目标蛋白被深度降解，被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BMS在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台，其优势在于基于对CRBN（E3泛素连接酶中的底物受体）的针对性设计开发，使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物，从而取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线，目前主要包括iberdomide、mezigdomide和golcadomide三款药物，覆盖多发性骨髓瘤（MM）与淋巴瘤等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试验阶段。 其中，iberdomide的进展最快，用于治疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RRMM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病（MRD）阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善，这意味着CELMoD作为一类新型药物，其价值得到了首个III期研究的初步验证。 值得一提的是，在多发性骨髓瘤中，MRD已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具：虽然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除，但它可能预示着更好的临床结局。目前，MRD正越来越多地被用于临床试验，作为PFS的替代终点，并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准适应症，则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善，也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外，mezigdomide同样聚焦MM，I/II期研究已于2023年登上《NEJM》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的MM患者中ORR仍可达41%[4]；golcadomide则主要针对淋巴瘤赛道，也已有系统的I/II期数据积累。整体来看，BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMoD外，BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂（LDD，已进入III期临床试验阶段）、降解抗体偶联物（DAC）等多条技术路线。可以看出，BMS的研发逻辑延续了以往的模式：通过结构优化和广泛开展临床研究，逐步推动新机制药物进入标准治疗序列；如果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势，或将为BMS下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药：诊疗一体化的又一支柱 核药（即放射性药物）并非新鲜概念，而近年来，通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上，形成了更精准的新型核药——放射性配体药物（RLT）。与传统核药的“非精准化杀伤”不同，RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 核素适配”的设计，同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“精准放射治疗”，契合当下热门的 “诊疗一体化（Theranostics）” 理念。 在此背景下，BMS于 2023 年并购 RayzeBio 为关键节点，快速切入 RLT 领域，并构建起差异化技术壁垒：不同于当前市场上主流 RLT 产品采用的 粒子核素，其旗下核心管线包括RYZ101（靶向SSTR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤）、RYZ801（靶向GPC3，用于肝癌等实体瘤）等，均采用 粒子核素作为放射源：其“射程” 仅为几个细胞直径，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤，代表了RLT升级的方向之一。总之，BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全，更体现了其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回顾过去十余年，BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上的能力，已经在免疫治疗中得到了体现；进入后免疫治疗时代，其战略也并非简单复制既有路径，而是沿着“突破局限、补足空白”的思路，在多个维度展开布局：从“IO+”策略，到以 CELMoD为代表的蛋白降解平台，再到RLT等新兴赛道，逐步构建出一套多靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发生变化：从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料： [1] Shen, L. at el. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States. Abstract 392. [2] Yau, T. et al. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864. [3] Heymach, JV. et al. WCLC 2025, Barcelona, Spain. OA13.02. [4] Richardson, PG. et al. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-1022.返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 财能圈 文 | 财能圈 10月10日晚，娃哈哈集团确认了宗馥莉辞去法人代表、董事及董事长职务的消息，距其2024年8月正式接任董事长职务仅过去14个月。这并不是这位“饮料公主”第一次辞职，这已是宗馥莉一年内第二次提出辞职。 据界面新闻报道显示，宗馥莉的辞职申请已于9月12日提交，并通过了集团股东会和董事会的相关程序。 与2024年7月那次“以退为进”的辞职不同，此次她退得彻底，办公室的灯真的灭了，没有反击宣言，更没有股东挽留。 告别娃哈哈：一场早已注定的离别 宗馥莉首次辞职发生在2024年7月，距离宗庆后2月25日逝世不足150天。当时，宗馥莉在《致娃哈哈集团全体员工的函》中直言，杭州市上城区政府及部分股东对其经营管理的质疑，致其无法继续履职。 这场辞职风波在当年8月迎来反转，宗馥莉非但没有离开，反而接替宗庆后出任娃哈哈法定代表人、董事长兼总经理，完成名义上的权力交接。 相较首次“被迫离场”的离任，此次辞职则更为彻底。从“暂时离任”到“彻底退出”，一年间的两次辞职，折射出娃哈哈复杂股权格局下宗馥莉已无力掌控大局。 宗馥莉的辞职实为多重矛盾长期积累的必然结果，其内部困局主要源于三方面。 最直接的导火索是遗产诉讼困局。2025年7月，宗庆后三名非婚生子女以存在家族信托承诺为由，在香港与杭州同步提起诉讼，要求分割价值21亿美元的信托资产及娃哈哈29.4%股权。 尽管娃哈哈官方声称此为家族内部事务，但香港高院于9月26日驳回宗馥莉上诉请求，维持资产冻结禁令。18亿美元资金流动性受限直接冲击企业战略布局。 更棘手的是，这场纠纷暴露了宗庆后生前未厘清的股权传承漏洞，其预留的股权安排既未公证也未完成法律确权，为继任者埋下致命隐患。 股权结构的先天缺陷使宗馥莉陷入“有名无实”的困境。国资持股比例远超宗馥莉个人，而职工持股会背后则是追随宗庆后数十年的老臣群体。这种“混合控股+国资参与”的股权架构，令宗馥莉的每项改革都遭遇双重掣肘。 2025年初，她拟将估值911亿元的387件核心商标转至自有控股公司，因国资方质疑“涉嫌国有资产流失”被迫终止。推进生产线自动化升级时，又因职工持股会担忧影响就业而受阻。控制权与决策权的根本错位，注定其改革举步维艰。 内部改革引发的利益版图重构加速了离职进程。接任后，宗馥莉的系列举措直指娃哈哈沉疴，关停数十家弱关联分公司及低效生产线，清退年销售额过低的中小经销商。 这些本意为优化结构的举措，却撼动了盘根错节的利益网络，被关停企业多与家族关联方有染，清退经销商瓦解了宗庆后时代的“人情利益体”，管理层换血更令元老寝食难安。 展开全文 另立门户：宗馥莉的“战略性退却” 娃哈哈的股权结构自校企改制以来便十分复杂。公司的股权由三方持有：杭州上城区持股46%，宗庆后生前持股29.4%，公司基层工会持股24.6%。 这种“三国鼎立”的格局，使得任何重大决策都需多方博弈。国资代表往往更关注政策合规与稳定，职工持股会则倾向于维护既得利益与就业保障，宗馥莉所代表的创新与变革诉求在缺乏绝对话语权的情况下，极易陷入僵局。 宗馥莉的彻底退出，与其说是失败，不如解读为在既定框架内无法破局后的主动切割。 事实上，宗馥莉辞职前已修好“后路”，早已开始布局自己的“体外版图”，其控股的宏胜集团，在2025年年初就注册了“娃小宗”等46枚全品类商标，宗馥莉的“后娃哈哈”布局早已悄然展开。该公司旗下已陆续整合了她在饮料、包装、营销等领域的多个关联项目。 值得注意的是，宏胜优品旗下的饮料品牌“KellyOne”在高端水及定制化饮品市场表现亮眼，与娃哈哈的传统产品线形成了差异化竞争。 宗馥莉的宏胜系公司9月披露的文件显示，其已启动品牌切换预案，2026年起将全面启用“娃小宗”品牌替代原有商标。这种“体外孵化新品牌”的操作，既是对商标使用权受限的被动应对，也暗含着脱离旧体系束缚的战略考量。 宗馥莉的“战略性退却”或许不是败局，而是另一种开始。她手中握有的宏胜饮料集团已成为宗馥莉的新阵地，这里没有国资股东的掣肘，没有商标使用权的争议，也没有老臣的牵制。宏胜集团这一“体外帝国”，年营收超100亿的体量足以支撑“娃小宗”的培育。 此次辞职后，宗馥莉将全身心投入新平台的运营，其目标显然是打造一个完全由自己掌控、符合其商业理念的“新王国”。 未来走向：娃哈哈与宗馥莉的双重变局 宗馥莉的困境是中国家族企业传承困境的缩影。第一代企业家多靠“强人治理”和模糊的人情关系维系企业运转，这种模式在草莽创业期成效显著，但却给第二代留下了“接力”难题。即股权架构缺乏法律保障、职业经理人体系未建立、新旧战略难以衔接。 对比方太茅氏父子的“三三制”传承，通过“带三年、帮三年、看三年”的渐进式放权实现平稳过渡，美的何享健引入职业经理人方洪波的“控股不控权”模式，娃哈哈的传承显然缺乏提前规划。 宗庆后生前坚持的“三不原则”（不上市、不融资、不贷款）虽造就了企业早期的稳健，但也使其错失了建立现代企业制度的最佳时机。 对于娃哈哈而言，宗馥莉的离去留下了三大亟待解决的悬念。 其一，接班人选择直接决定企业走向，是从内部老臣中提拔，延续传统经营模式，还是引入外部职业经理人，推动市场化改革，亦或是等待家族矛盾平息后宗馥莉回归，都将影响这家民族企业的命运。 其二，品牌战略面临抉择。继续依赖“娃哈哈”这一国民IP，需平衡各方股东利益以解决商标使用权问题，若重新选择其他品牌，则要突破消费者情感壁垒和农夫山泉等巨头的围剿。 其三，经销商与员工信心的重建迫在眉睫，2025年销量已降至去年同期的80%，如何修复渠道关系、化解老员工不满，是维持企业基本盘的关键。 宗馥莉的辞职，标志着娃哈哈正式步入“后宗时代”，这也将同时重塑娃哈哈的发展轨迹与行业格局。对宗馥莉而言，这或许是卸下重担的开始，离开娃哈哈的围城，或许才能找到真正的自己。返回搜狐，查看更多