文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😁自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😜IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以😜其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😅虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🌟6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😆竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🙌涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😀IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🚀异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😢斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😅战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😁 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不❤️断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🤯 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🥳们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😂来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😂疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾💯病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性👏的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫👏、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤗拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🙌 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😜复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😢症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😊其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😜破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🔥打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，⭐很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作💯用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🎉分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🎉，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🤗6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，😢托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为❤️RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😎幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🙌胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🎉症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😡使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🤯开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😂销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生👏物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😢么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华😜14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的👍病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😂当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤗减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🙌0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🙄学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🤩和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🤔L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并💯在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😊6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血👏管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🤗力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🎉最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid👍ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😀Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，👍覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🔥入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😜得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🎉cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😢节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🤗e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊❤️径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😎病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😆 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😁结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🔥据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C👍RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😊水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤯kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组⭐为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🤔itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😜度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🤩能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😢考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药⭐物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🔥mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😂其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😜管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🤩CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😎心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😉-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🚀注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😡的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者❤️在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🚀 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😴楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😅将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🚀理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😢早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布👍局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😅imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😅ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😢已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P👏acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🤯抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😉局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😢GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🤯机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😘 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治😂疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🙌米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的👏疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😡究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🙄对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🤩用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将⭐进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😴远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

跟大家讲三个我身边人的故事。 01 我在北京当记😊者时，有一个关系颇好的同事。 我跑财经口，她跑医疗口。🔥 有一次，同事为了写一篇关于医患关系的稿子，走访了很多😜医院。 调查时颇为困难，或被医生直接轰出办公室，或被患😅者怒骂一顿。 同事费了好大工夫才把稿子写完交给领导。 😁 当晚，领导怒气冲冲拨了一个电话过来，从标题到内容都奚落🤯了一顿。 原本就玻璃心的她哭得稀里哗啦。 这不是😆她第一次被骂了。 错了就挨骂，对了没赞赏，她越想越觉得😉待在这个单位没意思，直接卷铺盖走人。 辗转了几年，她也🤩没混出什么名堂来。 新公司，旧问题。 她每次辞职🤔的理由都是抱怨老板没人性，单位没人味。 02 第🥳二个人，我自己不熟，是朋友的朋友，她原本是一位音乐老师。 😎 这位音乐老师有两段婚姻。 第一段婚姻里，她自己的工😍作稳定体面，收入尚可，有钱有闲。 但刚结婚后，老公就让🔥她辞职，来帮忙打理自己的小生意。 她心里不愿意，但也不👍想违逆老公的意思，乖乖地过来帮忙。 从那以后，她既是工❤️作助理，也是行政，一个人身兼多职，每天忙得晕头转向。 😢老公却不感谢她的付出，反而觉得这个家是自己在撑着，对她总是百😜般吆喝。 然后这段婚姻结束了。 第二段感情里，老😢公十分大男子主义，家中大事小事都由他决定。 为了迎合老😡公，所有家务都由她负责。 为了新家庭的稳定，什么事都依😀着他，受了委屈，吵了架也总是自己先低头。 展开全文 😅 生活越过越小心翼翼，生怕惹对方不开心。 老公并没有🤔珍惜她的付出，经常在外鬼混。 她有些不明白，为什么每一😢段婚姻里被辜负、轻视，换了新的伴侣似乎也还是如此？ 0😅3 第三个人，是我毕业后在厦门的合租舍友。 他来😀自农村。 初高中，他去县城读书，因为自卑，都不敢举手发🤔言，更不敢上台讲话。 有一次，老师叫他起来回答问题。 😊 他因为紧张，讲话磕磕绊绊，但越磕越紧张，越想把话说快。😅 老师就安慰他：说普通话，尽量不要说方言哈。 实😅际上，他是用普通话回答问题的。 上了大学之后，公众场合🤯讲话成了他的梦魇。 英语课时，因为原本口语就不标准，再🙄加上紧张过度，每次他讲完英语，全班哄堂大笑。 直至毕业🔥后，入了职场，他最怕的就是当众讲话。 年终述职时，他就❤️焦虑，不是因为绩效不好，而是得上台发言。 小组开会时，🔥他会惴惴不安，得反复斟酌自己的话术。 他自己坦言道：因😢为不敢开口，错过了很多的机会。 04 为什么会说🙌这三个故事呢？ 这几年，我越发明白了一个道理：一个人反😢复经历的痛苦，都是未完的功课。 改变职场心态，是我的北😎京同事要完成的功课。 如果不改变，无论到哪家公司，她都🥳会觉得受到了委屈，永远干不好一份工作。 改掉讨好型人格😊，是那位音乐老师要完成的功课。 如果改不掉，只会再一次🤯遇到渣男，再一次在感情里受伤。 克服演讲的恐惧症，是我🥳合租舍友要完成的功课。 如果克服不了，会一而再地丢脸出🤯丑，会一而再地陷入窘境。 生活就像一场升级通关游戏。 😴 如果你无法攻克当下关卡，那么你将永远困于当下。 🎉一些痛苦反复出现，不是命运的捉弄，而是在提醒我们：这一关卡，😀我们还未通关。 博主@陈凡是一位创业者，可前两次创业都🤩失败了。 第一次被合伙人卷走资金，挖走了团队。 🙄第二次因为一位大客户拖欠资金不还，他资金没法回笼。 他😁一度归咎于自己时运不济，后面深刻反思了一下，才知根源是自己有💯一个毛病：容易轻信别人。 合伙人跟他称兄道弟，他直接让🤯合伙人总揽财务大权，且从不过问。 合作方各种奉承，嘴甜😎、承诺多，他二话不说就应了下来。 为什么第二次还会踩坑🙌？ 因为他还没吸取教训，还没悟透“不要相信人，要相信人🙄性”这一个道理。 那些你不曾解决的问题，一定会在某个人⭐生节点，再给自己上一课。 说白了，生活就像上学时的考试😅：这次作弊蒙混过关，下次还会遇到同类题目；这次空着不答，下次😆卷子上还会出现。 一直掌握不了解题思路，一直没答好，生🤩活就会一直给你打上红叉。 05 我认同一句话：凡🤯事磨你，皆为渡你。 痛苦的出现，不是为了折磨你，是为了😁让你看见，看见自己的不足，看见自己的人格缺陷。 时尚编🤩辑孙婵刚入行时，也经常被领导骂哭。 文章标题想得不好，👏领导会让她花一整天的时间去想；内容中有错别字，领导会截图到工😢作群里当众把她一顿骂；经常加班到深夜，完成了当天指定的工作任🤯务才能下班。 这种情况下，很多同事都选择了离职。 😢 那时，孙婵也想离职，可她转念一想： 如果是因为没有做❤️好工作辞职，那么今后的工作也会遇到同样的问题。 比如去⭐新的单位，也会因为工作没做到位被骂，因为能力欠缺所以得熬夜来😀赶进度。 问题没摆平，能力没提升，换哪儿上班都一样。 😡 所以她决定埋头工作，事事精益求精。 后来，她业务⭐能力越来越强，领导向她抛来橄榄枝，问她愿不愿一起出去创业。 🤔 生活为什么会反复让我们遇到相似的困境，其实本质上是一种😂成长反馈机制。 越是逃避，痛苦越会追着你跑；越是害怕，🥳问题越会反复出现。 直到你用新的行为模式给出新回应，生🥳活才会给到你成长正反馈。 人生，是一场修行。 不😍同课题，有不同修行。 当一个人真正审视自己，自洽了、正😍视了、解决了，这个课题的修行方可算得上圆满。 ▽ 🚀 最后说一个我自己的故事。 高中时，数学老师就苦口婆心😆地让我们做错题集，她说： 每一个错题就是一个知识点，把😉每一个错题都琢磨透，高考分数在130分以上就基本没问题了。 🥳 那时我不以为然，放着错题集不管，一味做新的试卷，结果是⭐同样的知识点一错再错。 其实人生也是一场考试。 😊反复经历的痛苦，是我放在一边不管的错题集。 这些错题，🤯是失分题，也是得分题，我们人生最后的分数，就看你在曾经做错过🤯的题上，最后拿了多少分。返回搜狐，查看更多