文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为🚀自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤗IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🎉其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😎虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🤩6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🚀竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🚀涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🎉IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🌟异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😅斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🙌战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 ⭐ 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🤗断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😉 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德👏们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🥳来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😅疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😅病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😂的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫❤️、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤗拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🙌 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修👍复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎👍症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🤩其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😡破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🔥打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😆很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😡用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🙌分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😜，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😜6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，❤️托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🤩RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🤔幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细😴胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🤔症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急🌟使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展👏开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗❤️销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生😉物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🤩么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤗14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🤔病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😘当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤯减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2⭐0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🤗学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀🥳和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🤯L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😆在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🎉6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血💯管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🙌力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😍最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid👏ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🤔Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，🥳覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🌟入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😀得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa🌟cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😴节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🙄e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊⭐径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾💯病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😢 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批💯结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😉据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🚀RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😊水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🙄kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😡为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🤯itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季👏度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😘能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😂考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😴物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😘mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是😊其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😆管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🤯CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😡心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL🔥-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😴注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🚀的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😢在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 😴 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清🤗楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🤔将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🤔理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，👏早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🤩局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek🤗imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T⭐ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😎已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😜acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6💯抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🔥局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE👍GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😎机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 💯 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🎉疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🤩米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的👏疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研❤️究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🥳对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😍用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😜进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😉远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

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唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

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邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

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每次我一回老家，都会有个发小主动找上门。 他一坐就是半❤️天，每每都要跟我追忆下往事。 看似是叙旧，可到最后他总🤩会把话题拐到自己身上。 这回让我帮忙介绍个工作，下回又🥳问我借钱装修。 有时候，我念及过去的情谊，好心帮他几次😆忙。 时间久了，他竟理直气壮地要我帮他做事，但凡我拒绝🤔，他就骂我不顾旧情。 我顿感寒心，只当认识了一个白眼狼😘，自此不再搭理他。 有一种人，他们眼里只有自己，总是打💯着关系好的名义，故意占你便宜。 这类人，就是精致的利己😡主义者。 无论你付出多少，都换不来对方的感激，等来的只⭐有得寸进尺地索取。 01 作家苏心有个朋友H，前😴阵子刚跟前老板打完官司。 原来他给前老板打了几个月的工🤗，竟一分钱都没拿到。 当时，他在机缘巧合下认识了他的前🤯老板。 两人一见如故，对方当即便邀请H到自己的公司当C😜FO。 刚开始，H没有答应，毕竟自己工作稳定，薪水也不😜少，没必要跳槽。 可耐不住那位老板三番两次上门，H还是💯被对方的诚意打动。 但入职后，只要H一提签劳动合同的事😡，对方就会说：“咱们就是亲兄弟，哥哥还能亏待亲兄弟吗？” 😂 直到年底，H才发现自己被骗，为了讨回自己应有的薪资，他干🌟脆跟对方打起了官司。 兜兜转转好几个月，这件事才得以了👍结。 你有没有发现，身边总有一些揣着明白装糊涂的人，利😴用你的善良与心软，处处白嫖你。 你越迁就，他就会变本加🎉厉地索要；你越忍耐，他就越肆无忌惮地欺压。 他们就像是😅吸血的蚂蟥，不榨干你最后一滴血，绝不罢休。 作家嵇振颉🎉有个朋友开了家传媒公司，特意邀请他负责项目的文字工作。 😴 嵇振颉觉得两人关系不错，便欣然同意。 展开全文 👍 可当他提出签合同，对方却搪塞说，朋友之间签合同太伤感情了，😊项目结束后，绝对不会亏待你。 嵇振颉听了这番话，也没再😍多说。 后续的一年时间里，他足足写了50万字的文案，采🚀访了近百位的文化名人。 等项目结束后，他找朋友讨要稿费😅。 谁知，对方竟突然翻脸：“你怎么这么功利，为这点钱伤🥳了朋友间的和气？” 最后，随意打发了他几千块钱当作薪酬❤️。 他后来才知道，朋友这个项目的净收益至少60万。 🙌 作家胡辛束曾说过： 爱索取的人，只会将你当作工具利💯用，直到消耗掉你的全部价值。 那些打着和你感情好，一谈⭐钱就翻脸的人，你一定要离得越远越好。 他们把占便宜视作😘精明，然而人人心里都有一杆秤，谁都不傻，只是不说而已。 😢 面对那些低层次的人，不妨凉薄一些，早早远离才是最好的应对之😍道。 02 有没有发现这样一个现象： 层次😂低的人，普遍都是索取思维，脑子里装的都是如何占人便宜； 🔥 而层次高的人，是等价交换思维，他们从不会把钱和情划等号。 😅 感情是感情，利益是利益，别在该谈利益的时候谈感情。 🤩 所谓的谈钱伤感情，不是因为钱太俗，而是因为感情太虚。 😴 把钱和情分清，才不会把麻烦留到以后。 价值互换看似😉功利，但在现实世界里，这才是人与人之间最靠谱的关系。 🔥媒体人杨小米的朋友小白，在上海一家广告公司做策划。 有❤️许多朋友得知后，就特意找上门，想让小白免费给他们做策划。 🔥 他们搬出多年好友的名义，还口口声声说不会耽误很长时间。 😘 好在小白早已看清了他们，果断甩过去一张收费表，上面写了🤩各项策划的费用。 很多人一看找小白做策划还要收费，都不😀再吭声。 也有一些人因为她的专业能力强，愿意为她付费。🤯 面对那些无理要求，小白有两个原则： 一、如果真🤩的不想做，直接以没有时间拒绝； 二、明码标价，把私人请😁求转化成商务往来。 就这样，小白把心思都放在工作上。 🎉 没过几年，她就凭着好口碑被领导升为了策划总监。 😂有句话说： “作为获取一方，主动谈钱是你的修养，是否接🎉受是他的权利；而作为付出一方，主动谈钱是你的选择，是否接受是😍他的修养。” 两个人之间最好的关系，不是不计利益得失。🤗 而是在谈钱时不辜负他人的好意，也不丢了自己的真心。 😢 03 我认识一个朋友，是出了名的冷漠无情。 😴 每次找他帮忙，他都会严词拒绝。 有次，一个关系亲密的🤔朋友请他帮忙担保。 对方哭诉说，自己已经几个月没发工资😘了，日子实在是过不下去了，这次求他帮忙做个担保。 朋友🎉直接一口回绝，气得对方大骂他是个冷血动物。 我调侃他，😅你这么做，就不怕大家说你不近人情吗？ 他却说：“不近人😢情，也总好过吃亏。” 是啊，世间万物，大多都能一物换一😉物，唯有真心未必能换来真情。 人心是贪婪的，一旦付出过😘了头，大恩也会变成仇。 你只有强势起来，挑明自己的底线👏，才能建立起自己的规矩。 创业专家徐哲曾说过，他创业这😁一路，几乎把身边的人得罪光了。 他跟大学室友，一毕业就😀合伙创业。 公司走上正轨后，室友希望五五分成。 😉但徐哲认为自己投资了公司，付出了更多心血，而室友只是技术入股🤩，根本分不了那么多。 他果断找到第三方介入，根据裁定，😜他获得了七成股份，还掌控了公司的运营方向。 两人也因此😴分道扬镳。 后来，亲戚知道他在外面开了公司，想让他帮忙💯介绍份工作。 他却直接拒绝对方，最后被骂冷血，多年都不😎曾回老家。 可他从不后悔，因为他早已明白：人情，是束缚😘人赚钱的牢笼。 《沉默的大多数》里说过： “人活💯在世界上有两大义务，一是好好做人，二是不能惯别人的臭毛病。”😁 不是所有人都值得你付出，也不是所有事都值得你放在心上🚀。 一个人最大的清醒，就是不允许任何人白嫖自己。 👍 该拒绝时就拒绝，该绝情时就绝情。 任何时候，都要守住😊自己的能量，远离一切消耗你的人和事，这才是一个人强大的开始。😊 ▽ 国画大师齐白石有这样一段经历。 有次🚀，他为朋友画了一幅《枇杷熟了》。 对方拿到画后，只连连😍称赞，却绝口不提笔金一事。 后来，这位朋友又来求画，齐😎白石不想对方白嫖，就在画作上添了首打油诗以此提醒： 去😍年相见却求画，今日相求又画鱼。致意故人李居士，题诗便是绝交书🤩。 自此，对方也不好意思再向齐白石索画。 想起网😴上曾有个问题：人为什么会变得冷漠？ 答案无非就是，真情💯总被利用，心软总被当成柿子捏。 面对他人的予取予求，试😆着无情一点，不要委屈自己，也不要助长别人嚣张气焰。 这👍绝不是冷漠，而是对自己的保护，更是对真心的善待。返回搜狐，查🤯看更多