文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为😢自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🙄IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🙄其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆👏虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.🤔6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🌟竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤗涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/💯IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差😊异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😍斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😁战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😜 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🤔断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😜 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德🤯们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未🥳来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免🤔疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾😍病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🤩的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫🤗、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6🤯拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😅 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😉复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎😴症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使😘其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导👍破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😜打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🥳很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🌟用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😍分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法🥳，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-🚀6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🤔托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为😍RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😴幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🎉胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重🤯症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😊使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🎉开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗🤩销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生👍物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什😜么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤗14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的🤔病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 ⭐当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤯减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2🚀0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😀学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀👍和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😀L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并👍在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😢6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血⭐管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有❤️力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🌟最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid🤗ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物😁Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，❤️覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🤔入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获😊得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😴cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😘节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😡e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😜径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾😀病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😡 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😴结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数👍据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🤔RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😜水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe🤯kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😢为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😉itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😡度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，🤯能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🙌考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😀物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🥳mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🥳其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血👏管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs⭐CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😆心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😀-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😜注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能🎉的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🤩在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🤩 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😎楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅🙌将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🤩理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，👏早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😉局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😅imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😀ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物💯已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🎉acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🚀抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😍局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😢GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🤩机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 😀 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治❤️疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🌟米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🙌疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🎉究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😘对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😉用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😍进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6💯远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 道总有理 文 | 道总有理 9月末，大连😎万达集团及法人王健林被兰州市中级人民法院采取限制高消费措施，😊限高涉及执行标的1.86亿元。从昔日“中国首富”到无法乘坐飞🙌机头等舱、入住星级酒店，巨大的身份反差让这一消息震动社交平台👍。 很快，情况发生反转，9月29日，王健林“限高”措施🤗已取消。有媒体报道本次事件是万达下属项目公司经济纠纷，或因在😆执行层面信息不对称导致。 但这已并非万达首次陷入执行纠😎纷。 9月初，北京金融法院已新增一则对万达的执行信息，🌟标的超4亿元。截至目前，万达累计被执行总金额已突破52亿元，🙌同时背负94亿元股权冻结，其中上海万达网络金融与小额贷款两家😴公司的冻结股权占比超九成。 细究这几年的万达发展，诸如😅此类风波数不胜数，有些甚至早已埋下了伏笔，更有意思的是，王健😂林与万达的生存命题，似乎也成了中国一代民营企业管理者必须面对😴的时代课题。 从「强势崛起」到「大势已去」 19😘88年，中国成立房地产公司需要100万元注册资金，王健林就借😢了100万。 据他自己说，借款必须找人担保，担保人拿走🤯50万元，实际上只拿到50 万元，而且借100 万元给他的人🔥，要求他5年还款，每年25%的回报。看起来条件非常苛刻，但彼👍时王健林骨子里的风险精神就开始显露。 他拿着借来的钱在🙄大连西岗区创立了一家房地产公司。 当时，中国市场经济浪🎉潮涌得热烈，到1992年，这家公司已经占据大连房地产市场20🌟%的份额，年销售额达到20亿，也是这一年，王健林掏出2000❤️块重金登报征名，最终，从满纸投稿里挑出的“万达”二字，寓意万😴事顺遂、通达四方。 王健林不止一次在公开场合把万达的成🤔长分为四步。 第一步在1993年，他带着团队南下广州，🔥 那时候，民营企业到外地发展困难重重。王健林就去找广州👍当地企业谈，最后跟广州华侨房地产公司谈好，一年交200 万元🤗，注册了一个分公司，也正是从广州开始，万达逐渐从一个区域公司🎉变成全国性公司。 第二步在2000年，进军商业地产。 🚀 2000年前，万达主要做住宅开发，之所以要转型，王健林⭐在哈佛大学演讲时提到，是因为当时民营企业的医疗保险体系尚未完😀善，公司有两个老员工，一个得了癌症，一个得了肝病，这件事促使🤯他想要更多现金来保障员工福利。 住宅房地产开发的现金流👍不稳定。 为了寻求稳定的现金流，万达做过制造业、制药厂🔥，还做过超市，外贸等等，到2000年，决定把不动产作为企业的👏支柱产业，2004年，王健林提出“城市综合体”的概念，把商场😎、酒店、写字楼、公寓都整合在一起。 展开全文 从👍那年开始，万达开启了属于自己的时代，最风光的时候，地方排队与❤️万达合作，甚至在上海，万达都以超低价拿下了五角场的场块。同时😴，万达广场飞速扩张，唐山万达广场110万平米，石家庄万达广场😁更是达到183万平米。 第三步在2006年，因为万达购🤩物中心需要配电影院，王健林开始琢磨文化产业。 他投资了🔥万达乐园，扬言要让上海迪士尼二十年无法盈利。最初万达跟美国时😉代华纳院线合作，但由于两方面原因，双方没能合作下去，万达先后🙌和上海、江苏、广东、北京等地的广电集团谈合作。 第四步😘在2015年前后，万达大举进军海外。 彼时，万达宣布了😎十年战略规划，计划十年内成为世界一流的跨国企业。2014年到🤗2016年，万达投资了16个海外项目，买下位于马德里市中心的😡西班牙大厦，以9.21亿英镑吞下了欧洲第一大院线，买下美国传🤗奇影业。 那几年，万达风光无限，综合过往年度报告，20😊09年，万达员工总人数近两万人，2015年达到十三万人，等到😉2016年，万达的总资产已经逼近8000亿元，营业收入达到2😀550亿元，王健林连续三年成为中国的首富。 在他看来，🚀万达“去地产化”目标终于实现。 2017年，万达在全国😉已经有近200个商业项目，也正是在当年，万达急转直下。2月份😊，万达的海外收购之路受挫，6月份，遇上“股债双杀”，7月份，🤩万达在海外的六个项目被严格管控。 2018年1月，万达😆集团2017年年会在哈尔滨召开，会上称2017年是万达集团历😁史上难忘的一年，万达商业不得已转让文旅项目、酒店资产，曾经让⭐首富引以为傲的四步棋，终于沦为“弃子”。 2017年，😊王健林以438亿的价格，把13个文旅项目卖给了融创，又把77😅家酒店以199亿卖给了富力，2019年，万达影视被儒意影业收🤗购，2020年，百年人寿卖给了绿城，百货业务卖给了苏宁。 👏 到了2023年，万达大规模出售购物广场，三十多座万达广场😎易主。2024年，北京CBD的总部大楼卖给了新华保险和中金资😴本，万达商管的控制权交给了太盟投资集团；截至2025年9月，😴万达广场已累计出售85个。 或许，浪潮从不会永远朝着一😢个方向奔涌，后来的每一次出售，也都是王健林在时代洪流下的无奈😎抉择。当万达广场的灯光熄灭在夜色里，不只是一个企业的起落，更🤯是一个时代里，野心与命运、辉煌与落寞交织的篇章。 冲动🚀退市「误终身」 绝大部分人起底王健林会把他与万达的不幸😘归咎于2016年的私有化退市上。 早在2014年，万达😜商业成功在港股上市，2015年，万达商业的股价最高涨到了76😀港元，但好景不长，很快就跌破发行价，跌到30港元左右。此时的🤩王健林对港股的低估很是失望，一口气以52.8港元的价格，回购😍了万达商业所有H股股票。 私有化退市后，引发了一系列连😁锁反应，包括A股IPO受阻；转战港股再受挫；对赌协议引爆危机🚀；索债方生出多米诺骨牌效应；资产大规模出售……一连串的危机叠😉加在一起，最终导致了王健林如今的局面。 至于王健林为什😁么选择私有化退市，除了对港股估值的不满，其过于自信的行事作风😜也一度被视为另一个主因。纵观这位首富先生的前半生，一个“赌”😉字基本可以概括，他本人也曾说过：“没有人永远赢得所有赌局，但🚀永远有人愿意赌。” 但在这两大因素之外，万达本身的发展🌟其实才是王健林选择私有化退市的关键。 2015年，万达❤️商业收入1242亿元，比2014年增长15.14%；归属于母😢公司股东净利润299.7亿元，同比增长20.66%。看起来很😡亮眼，但细究起来风险不少。据悉，万达商业虽有三大业务，但主营😢收是物业销售板块。 当年，物业销售为万达商业贡献了82😂.5%的收入，总合同销售额约为人民币1640亿元。 但😉这一成绩与万达本身的关系不大，更多是得益于地产行业回暖，20😁15年，《中国房地产企业销售TOP100排行榜》显示，201🚀4年万达商业销售金额1501亿元人民币排名第三， 2015年😀销售金额1512.6亿元人民币，位列第四。 换句话说，🚀在地产行业发达的一年，万达排名不进反退。 其次，201😆5年万达商业业绩公告显示，其物业存货出现15%的增长，酒店业👍务净利润为亏损6.02亿元人民币；万达商业物业租赁出租率从2🔥014年的99.32%下滑到2015年的96.37%，同期，🤩太古地产、中粮地产2015年的出租率都维持在99%左右。 😜 或许，港股对万达商业的估值未必失了公允。 另外，商🤩业地产是“吞金兽”，万达商业的负债率一直居高不下，尤其是20😜13年，万达商业的资产负债率接近90%，2015年报显示，万😉达商业的净负债率为61.05%，较2014年底的56.68%❤️上升了4.37个百分点。 对比之下，同行的净负债率维持🔥在40%左右，华润置地甚至已降到23%。 这时候，王健😊林发现发债券比在股市融资划算。2015年8月28日，万达商业😉首次五年期（3+2）50亿元公司债成功发行，票面利率4.09🤔%，2015年10月15日、2016年1月12日，万达商业两😜次发行五年期、额度为50亿元的公司债券，票面利率分别为3.9😊3%和3.20%。 当然，万达商业退市不是不想上市，是😢想换个地方上市，然而，后续的一切已不需要赘述。 十年前🤩，王健林手握292座万达广场、1300家影院、13家文旅城、😴80家五星级酒店、150亿美元海外投资，以2200亿身家登上😘胡润百富榜首富。2025年，《2025新财富500创富榜》上😢，王健林父子的财富为588.1亿元。 时至今日，曾经叱👍咤风云的首富跌进谷底。 再路过那些换了主人的万达广场，🌟还会有很多人想起王健林在商海上挥斥方遒的模样，只是这一次，赌😴桌早已散场，筹码尽失，资本市场从不同情“赌徒”，一旦行差踏错🤔，都有可能满盘皆输，在时代的风里，满是繁华落尽的唏嘘。 ❤️ 首富翻盘，也要靠「下沉市场」了 十年光阴，曾经的商业⭐帝国一点点瓦解，王健林卖了半副身家，手中的资产版图大幅收缩。😜那么，险些被限高的“首富”还剩什么？ 不完全统计显示，😎截至目前，万达集团对外投资仍处于存续状态的企业为24家，持股😴超过50%的为15家；王健林所控制的企业有76家处于存续期间👏，对外投资的11家企业中则仅有6家显示为存续状态。 值🎉得注意的是，万达集团及王健林所拥有的资产包括大连新达盟40%🤗股权、约200座万达广场，以及万达体育、万达宝贝王等。这大概😅是王健林能否在70岁高龄再逆袭的重要筹码，尤其是幸存的万达广😴场。 从这些广场的分布来看，王健林远没有认输，因为他卖😍掉的与留下的都藏着他对未来的渴望。比如，王健林正加速出手一二😆线城市的万达广场，2025年5月6日，王健林500亿元出售4😴8座万达广场，这其中覆盖多城首发项目及一二线城市元老级项目。😁 结合赢商大数据最新《2024中国城市商业力》分析显示🙄，商业一线和准一线城市项目占比高达33%，北京、上海、广州、😍成都、重庆等重要城市均有涉及；商业二线城市项目占27%。 🔥 相反的，遍布全国县城的万达广场却很少被列入出售名单。 👍 理由很简单，因为下沉市场的万达广场展现出了强劲的消费活力🎉。 2023年12月，四川宜宾下辖县级市宜昌万达广场开🙄业，开业3天累计客流近40万，销售额超千万；2024年1月，😘重庆忠县万达广场开业首日，共接待消费者23.6万人次，销售额🤯突破750万元，创下行业多个第一。 投资与运营成本上，🎉县城万达广场也有超高性价比。 以湖北宜都万达广场为例，🎉其总建筑面积约12万平方米，总投资约8亿元，而一线城市同等规🎉模项目投资额往往超过20亿元。在运营成本上，县城万达广场的租😉金、人力成本较一二线城市低30%-50%，宜都万达广场租金回🤯报率达6.8%，高于一线城市平均5.2%的水平。 同时😁，县城万达广场在资源获取上优于一二线城市项目。 以重庆😉忠县为例，当地为万达广场提供了土地出让金返还、税收优惠等政策⭐支持，并协调开通了直达广场的公交线路。在万达面临流动性压力的👍背景下，县城万达广场的现金流价值凸显，湖北宜都万达广场年租金😂收入约8000万元。 公开数据显示，截至2024年底，😎全国513座万达广场中，三四线城市占比超过60%，同时，轻资💯产占比超40％。这也是王健林为自己留的后路，在一些出售的万达👍广场里，万达仍然保留运营管理权。 轻资产模式对万达而言😉，是退而求其次的生存法则。 总的来说，王健林的万达广场😀分布已从全国扩张转向“五环外留守”，三四线城市与整个下沉地区🎉成为最后的生存空间。尽管通过轻资产化和业态调整，暂时维持了运⭐营，但债务危机、消费疲软和竞争加剧，无疑又构成了一重新的枷锁😂。 王健林还有机会翻身吗？ 未来几年，这些幸存的⭐万达广场能否在县域市场续写“一个广场改变一座城”的神话，还是😜未知数。若无法实现重新上市或引入战略投资者，这些广场可能进一🚀步被出售或抵押，届时，王健林的商业版图或将彻底重构。返回搜狐😍，查看更多