文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 在全球医药产😎业的版图中，小核酸正以前所未有的热度吸引着各方目光。 😆短短两天，诺华连续豪掷重金，加码RNAi赛道。 9月2😊日，Arrowhead宣布与诺华就临床前资产siRNA-AR🔥O-SNCA达成全球授权合作。诺华将向Arrowhead支付🙌2亿美元预付款，以及最高20亿美元的里程碑付款及销售分成。也👍是这笔交易，也为陷入困境的Arrowhead，再加翻盘筹码。😊 次日，诺华与舶望制药达成超52亿美元的交易，涉及4款🚀siRNA药物，其中两款为处于早期研发阶段治疗心血管疾病的药😁物。这也是自去年诺华与舶望制药，达成41.65亿美元合作后的😁又一次携手。 先后两笔交易，释放了诺华在RNAi领域持😁续布局的强烈信号。几乎同时，诺和诺德以5.5亿美元押注Rep🥳licate Bioscience的srRNA小众技术。另外😎，由于阿柏西普营收承压的再生元，也正在大力布局小核酸技术。去🥳年以来，再生元有 10 款新药首次进入了临床阶段，其中 6 😜款都是siRNA疗法。 显然，经历漫长且曲折的发展过后🚀，小核酸正重新获得资本与产业的高度关注。 诺华已经“上🙄头” 短短两天，诺华先后斥巨资与Arrowhead、舶🙌望制药达成合作，覆盖帕金森、心血管等慢病领域。表面上是补管线🙌，实际上是其长期战略的延续。 9月2日，诺华率先与Ar😎rowhead就siRNA疗法ARO-SNCA达成全球许可与🎉合作协议，根据协议，诺华直接支付2亿美元首付款，后续还将承担❤️高达20亿美元的潜在里程碑付款。 ARO-SNCA利用😂Arrowhead专有靶向RNAi分子（TRiM）平台进行皮🥳下给药和向中枢神经系统递送，旨在靶向编码-突触核蛋白的基因，⭐被视为该领域的潜在颠覆性疗法。同时，根据交易协议，诺华还可以😅选择Arrowhead现有产品线之外的其他疾病靶点，利用后者🤩的技术平台进行研发。 诺华看中的，本质是Arrowhe😢ad的CNS递送平台。ARO-SNCA采用的TRiM平台能够🥳实现皮下给药，通过转铁蛋白受体靶向配体实现非侵入性血脑屏障穿🤩透，可每月或每季度给药，且安全窗口充足。此前，Arrowhe🎉ad CEO表示，该平台已经“产生了令人印象深刻的临床前结果💯，证明了皮下注射后可以输送至中枢神经系统，包括分布至大脑深部👍区域”。 次日，诺华支付1.6亿美元预付款，潜在里程碑🌟金额更是高达52亿美元，再次牵手舶望制药，双方此次合作涉及4😁款siRNA药物，其中两款为处于早期研发阶段治疗心血管疾病的😅siRNA药物。 这已是短短一年多时间内，双方的第二次😉重磅合作，这也暴露出诺华补强心血管业务的迫切需求。 展🤗开全文 回溯诺华在小核酸领域的布局，大手笔早已成为常态😴。2019年，诺华豪掷97亿美元收购The Medicine💯s Company，将全球首个靶向PCSK9的小核酸药物Le😎qvio收入囊中。 这款药物打破了传统降脂药的治疗局限😊，一年仅两次的注射频次即可有效控制胆固醇，上市后迅速成为诺华🤯心血管板块的增长核心之一，也让诺华真切尝到了小核酸的甜头。 😊 自此，诺华在小核酸领域的布局，越来越深入。 20🔥23年，其以10亿美元收购DTxPharma，获得了专有的F👍alcon脂质纳米颗粒递送平台。 2025年以来，诺华💯更是加速买买买。6月，诺华以17亿美元收购Regulus T😢herapeutics，拿下了治疗常染色体显性多囊肾病的mi🎉croRNA疗法farabursen。 8月份有消息称🙌，诺华正计划收购AOC（抗体偶联小核酸）领域的先驱Avidi🤔ty Biosciences，后者当前市值已近60亿美元。 😊 9月份，更是先后达成前述两笔重磅交易，从心血管疾病到肾😘脏疾病再到神经系统疾病，诺华不断拓展小核酸管线布局。更重要的😎是，其布局并没有局限在确定性更高的晚期管线，还大力押注早期管😉线、核心递送技术平台以及多元技术路线。 整体来看，经过🔥几年时间的投入，诺华的小核酸管线已然全面铺开，覆盖RNAi、😢ASO、配体疗法等多种技术类型，靶点涵盖PCSK9、ASGP😂R、apo(a)、Tau、miR-17等20多种，适应症覆盖😆心血管、神经、感染、罕见病等多个领域。 这种上头式投入🔥，本质上其是对行业趋势的精准把握。小核酸药物凭借精准靶向、长😢效持久等优势，被视为下一代药物研发的核心方向。除了诺华，包括😎诺和诺德、再生元、罗氏、辉瑞等大药企，也纷纷将目光投向这一赛😡道。 越来越多biotech上岸 大药企持续加码🤯投入之际，小核酸赛道上岸的biotech也在变多。 过😂去，Alnylam几乎是整个赛道唯一的成功标杆：从Onpat⭐tro到Givlaari、Oxlumo，再到vutrisir🤩an，Alnylam将RNAi药物从研发、临床再推向商业化。😡 尤其是随着vutrisiran的商业化爆发，Alny😆lam终于要见到盈利曙光，这也带动其市值一路高走，目前已经超😊过600亿美元。 而最近，RNAi老二Arrowhea❤️d，也让外界看到了其即将上岸的迹象。 如果说Alnyl🙌am是“顺境成长”的范本，Arrowhead则是“逆境突围”🎉的典型。 作为一家以RNAi治疗技术为核心的平台型公司😂，Arrowhead拥有广泛的管线布局，涉及罕见病和高发病率😘疾病。但由于其融资策略失误，导致公司被资金链紧张的阴影笼罩。🥳 2024年财报显示，其账面现金仅6.8亿美元，按当时😊的研发投入节奏，仅能支撑两年开销；叠加ARO-ENaC因安全😢性问题被叫停，合作项目临床数据未达预期，资金压力与研发挫折让❤️公司前景蒙上迷雾。 好在，转折点在一年内密集出现，BD😅合作成为破解资金困局的关键。 2024年11月，其与S😍arepta Therapeutics的合作成功输血。Arr💯owhead获得5亿美元的现金预付款，以及Sarepta以3❤️.25亿美元购买其股票的定价，里程碑付款更是高达100亿美元😎。今年7月底，已经触发一笔1亿美元的里程碑付款，预计年底还将🚀触发一笔2亿美元的里程碑付款。 8月初，赛诺菲与其子公😘司Visirna达成协议，获得Plozasiran在大中华区🤗的独家研发及商业化权利，Visirna获1.3亿美元首付款及😂2.65亿美元潜在里程碑。 基于这些合作进展，Arro🥳whead管理层在三季度财报电话会上明确表示，现金储备已可支😜撑至2028年，且能支持多个自主及合作产品的商业化上市。 👍 而近期与诺华的合作则进一步巩固其现金流：2亿美元首付款入😅账，叠加20亿美元的潜在里程碑付款。与诺华合作公告发布当天，😉Arrowhead股价暴涨17%。 拉长时间来看，自今💯年4月其股价创下历史新低至今，涨幅已超过200%。显然，随着🤔现金流的好转，外界正在期待Arrowhead成为下一个Aln🚀ylam。 这不难理解。Arrowhead在小核酸领域👍的技术毋庸置疑，过去的困境更多是由于，在迎来真正的商业化成功👏之前，岌岌可危的财务储备，难以获得市场认可。 而眼下现🔥金流日渐好转，Arrowhead也正处在从研发到商业化的关键😆转型期，核心产品Plozasiran离2025年11月18日🙄的美国PDUFA截止日期已不到2个月，有望在年内获批上市。目🚀前公司相关的商业化建设也按计划推进，支持家族性乳糜微粒血症综🚀合征（FCS）上市的完整团队即将组建完毕。 除此之外，👏Plozasiran另一项治疗严重高甘油三酯血症的适应症，也👏已经完成3期临床入组，预计2026年中完成；减重管线逐步推进❤️，阿尔兹海默症亦有积极进展，更有双靶（PCSK9+APOC3😜）年内迈入临床；与武田、安进合作的后期管线，也有望在未来两年😘带来回报。 核心产品上市在即、管线丰富且深度多元（多个😍后期及早期项目）、财务状况稳健（近期有大量现金流入）、并且拥😉有技术平台驱动未来增长……总之，在小核酸赛道继续爆发之际，A🙄rrowhead也通过一笔笔交易及临床进展，扭转着市场对它的😅预期。 小核酸的新周期 当然，小核酸的热闹，不只🤗是在海外。 国内该领域的融资和临床进展也是不断。不仅有😍黑马舶望制药，9月8日，华熙生物以1.38亿港元认购圣诺医药😜1156.83万股，后者也曾因资金问题陷入困境；ESC大会上👏，瑞博携手Ribocure联合发布四项siRNA在心血管领域🤗的重要结果；恒瑞医药研发的siRNA药物HR-SIR01被纳🔥入突破性疗法；9月17日，迈威生物与Aditum Bio达成🤯NEWCO合作，共同成立Kalexo Bio，来推进心血管s❤️iRNA疗法2MW7141的开发。 种种趋势表明，从海😉外到国内、产业到资本，小核酸药物已正式迈入发展新周期。此轮爆🤩发，其势已成，更在情理之中。 首先，小核酸药物在技术层🙄面本身就有优势。 与小分子、抗体药物相比，小核酸药物直😜接靶向mRNA或非编码RNA，从基因表达源头阻断蛋白生成。这😢种特性让它无论是在罕见病中对缺陷基因的精准调控，还是在慢性病🌟甚至CNS中针对不可成药靶点的有效干预，都展现出独特优势。 ⭐ 更关键的是，随着化学修饰与递送技术的成熟，小核酸药物的😂稳定性与靶向性大幅提升。 GalNAc偶联技术实现肝脏高效富😢集，LNP系统助力突破血脑屏障，而通过化学修饰进一步降低了潜👏在的毒性问题，多种技术优化得到的“平台”，让新一代产品不断涌🥳现。 其次，先行者的商业化爆发，也在推动小核酸药物进入⭐新阶段。 目前全球小核酸药物获批总数增至22款（其中3🙌款已退市），从罕见病领域向慢性病、常见病跨越的趋势已经展现，⭐商业化成果则更为亮眼。 典型如前文提及的Vutrisi😂ran，自2022年上市以来，销售额持续攀升，2024年销售😅额接近10亿美元，而随着今年3月ATTR-CM适应症获批，V😍utrisiran更是快速放量，二季度的销售额达到了4.92👍亿美元，同比增长114%。这也带动了Alnylam整体收入的😉超预期增长。 同样快速增长的还有诺华的Leqvio。2🌟025年上半年，Leqvio销售额再同比大增66%，达到5.❤️55亿美元，在诺华心血管板块新增收入中的占比已接近1/3。更😎重要的意义在于，Leqvio验证了小核酸药物在大规模慢性病市😴场（如高血脂）的显著疗效、可负担性与长效依从性优势。 😴当“技术的无限潜能”与“商业的规模化兑现”相交汇，小核酸已不🎉再是“未来可期”，而是进入了实质化放量与价值重估的新周期。 🎉 当然，热度之下绝非坦途：长期的安全性需不断验证；全球范😁围内日趋激烈的专利布局博弈也成为关键卡位点。能否跨越这些门槛🥳，也关系着企业在新周期中的座次。 但毋庸置疑的是，凭借🤯独特的治疗优势与不断成熟的平台技术，小核酸之风，必将愈吹愈劲😎。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

文 | 长三角MOMO 文 | 长三角MOMO 刚刚一个朋友，发了我一张不知道谁偷拍的我的“工作照”。 前景是几个朋友在打台球，远景是我抱着电脑，埋头打字。 我回忆了一下，虽然这个假期我时常掏出来电脑处理个事情，但这张台球厅的场景，应该是10月3号拍的。因为除了公众号，公司还有公关服务的业务，那天恰逢周五，需要给客户交周报了。 “感觉这个假期，全世界都在加班。”她说。她是某4A公司的，因为服务的一家手机厂商10号和13号分别在深圳和上海有两场活动，所以虽然在旅游途中，也得随身带着电脑，时不时就要更新下某位老师的行程变更。 在我的记忆里，干我们这行的，几乎没有过完整的假期，总有这样那样的事情。其实不仅自媒体和公关行业，互联网、金融、城市服务、销售等诸多行业，都是一样的情况。 所以前两天有个新闻，有人中秋国庆用微信处理工作，法院判定这属于加班，裁定单位要给他补偿加班费，还引发了不小的争论。 网友表示：微信回个工作消息这也能算加班？这不是发财了。 我看了下各方报道，这还真算。加班还真不再局限于传统的坐在办公室，通过微信等线上工具，在休息时间处理工作，绝对属于加班。 如此说来，在刚刚过去的国庆假期，又有几个人没有过“加班”？ 那问题来了：同样都是牛马，对比国外，中国的打工人为什么就没有福气享受完完整整的假期呢？ 我第一个想到的是，除了“奋斗精神”和“传统服从式职场文化”这些比较虚的原因外，首先从技术层面，最大的因素就是微信。 就工作工具而言，国内用的最多的就是微信，而微信作为全能型工具，集成了社交、支付、生活、工作全部功能。 这就导致了，工作与生活的场景在同一个App里“侵染式”的融合了：你打开微信是想看看家人的动态，却不得不先处理工作群里的@。 而国外习惯的工作工具，主流的比如Slack、Teams、Email等，就是工作没有生活，同时也是“分而治之”的，专用工具用于专业的工作场景。 此外，微信包括钉钉，是“强制提醒”的：消息会推送、会响铃、能拨打语音电话，制造了一种“立刻回复”的紧迫感。虽然在假期不想打开它，但App上的红点，会不断给你制造焦虑。 而Slack、Teams、Email这些，是“可管理”的，通过“勿扰模式”，使用者可以在休假时，直接关闭所有非紧急通知。 展开全文 而上面这些工具差异的背后，其实暴露了我们假期被打扰更深层的原因：国内公司的管理，绝大多数都要求“同步沟通”，即要求对方立刻响应。 而欧美职场，更习惯于“异步沟通”。即：“我提出问题或任务，并不期待你立刻回复。我希望你在自己方便的时候，经过思考后给我一个高质量的回复。” 正是这种不同的公司管理和沟通方式，导致了不同打工人使用工具的不同表现。 国内的牛马：在假期面对领导或者客户微信中发来的“在吗？”，基本不可能保持无动于衷。 国外的牛马：假期根本不打开工作相关的软件，在假期结束时，再回复邮件或者Slack频道里的留言，在项目管理工具中更新任务状态和注释。 除了沟通的时效性，沟通的习惯也不一样，我们中的很多人，已经习惯了碎片化的沟通方式。 就拿自媒体约稿来说，一些国际大厂，会让你发邮件，然后在文档中详细的批注每一处改动，批注里不仅告诉你修改意见，甚至将这段需要参考的链接都给附上。 而国内大部分企业的约稿，都是微信上传来传去，有的企业对接人，每一次修改就说一个意见，我曾经见过一位同行改过十七八个版本的稿件。 就说这次假期，有个朋友手头有个企业约稿要写，每次改完，还得抱着手机等待下一次意见。“感觉休了一个假十一，午休也不敢，出门也要时不时看眼手机，休的七零八落的。” 碎片化的工作沟通，割裂出了碎片化的假期。 比管理和沟通文化的异同，更深层次的原因，还有社会和法律环境。 在欧洲很多国家，都有“断联权”法律，规定企业必须尊重员工在下班后的“断联”权利，不得在非工作时间发送工作邮件。美国很多科技大厂，有完整的带薪休假（PTO）制度，而且鼓励甚至强制员工休完。不休假反而会被经理约谈。 比法条更重要的是，工作和生活严格分开，已经成为欧美社会的普遍认知。而国内，虽然法律上有上述的判例，但“加班文化”，还是主流环境。 那么，如果作为一个管理者，如何才能让公司员工，真正能拥有一段“非商品化”的时间、一种可以对工作说“不”的休憩自由呢？ 这应该是一个重塑公司管理的系统结果。 第一，技术层面，可以尝试使用为分离而设计的工具，比如邮件，尽量降低微信的比重。 第二，流程层面，建立并习惯于异步沟通的工作流程，减少不必要的实时干扰。 第三，管理层面，不再把“工作时长”与“工作态度”等同于“工作效率”，信奉授权、信任和结果导向的管理哲学，并做好员工休假期间的工作规划。 一些小公司，可以考虑在一些项目管理和重大事项决策方面，部分沟通流程从微信上挪到邮件。有条件的，还可以考虑试行一下AB岗，这样哪怕是对接客户的岗位，也有一半的小伙伴可以休个无人打扰的年假。 既然工作的目的是为了更好地生活，而不是让生活成为工作的附属品，那么我们每个人，都需要有一个真正的假期，一个不受侵犯的心境时间，一个可以坦然放下工作手机、不被莫名的焦虑所绑架、全心全意投入到自己生活中的神圣空间。 往大了说，这是我们每一个个体，是“人”而非“人力资源”的尊严。返回搜狐，查看更多