文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为❤️自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤗IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🙌其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆🤗虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😂6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，👏竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流😉涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😀IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🤯异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布🤩斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😍战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🔥 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不🙄断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😂 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😁们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未👏来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😜疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾⭐病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😍的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫👍、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😡拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 🤩 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修💯复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎👍症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使👍其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😁破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😂打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🤔很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😅用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😊分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😊，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😂6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🤔托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🔥RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😀幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🙌胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😴症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急🌟使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😎开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗👏销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤯物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🥳么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤩14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😍病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 😁当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🎉减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2❤️0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医😉学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😴和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I🤩L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😉在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-🙌6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😉管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有⭐力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展🙄最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid😅ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🙄Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，💯覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🙄入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🌟得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😘cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关🙄节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🥳e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😍径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🤗病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 💯 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😁结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😁据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C🙌RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🤔水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😁kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😎为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek🤗itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季⭐度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😡能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😍考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😊物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🙄mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是💯其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😂管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs😉CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😁心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL🤗-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😜注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😂的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😜在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 🤩 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😢楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅💯将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗😴理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😜早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布❤️局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😍imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T💯ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😉已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P🤩acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🙌抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布👍局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE❤️GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😎机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🎉 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治🙄疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳😀米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🤗疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研💯究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😍对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作🙄用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将🚀进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6👍远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

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“吃瓜吃到自己买的基金身上。” 近期，港股创新药企业药💯捷安康股价出现大幅波动，引发市场广泛关注，而由于药捷安康被“🎉悄然”纳入了包括国证港股通创新药指数在内的多只指数，导致相关😁ETF被动买入，更是引发了众多投资者在社交平台上声讨。 😜 这一极端个案不仅让众多基民“踩雷”，更将指数编制规则的潜在😊漏洞与ETF规模扩张带来的“双刃剑”效应，再次推至聚光灯下。🙄 ETF“踩雷”药捷安康 公开资料显示，药捷安康🌟于2025年6月23日在港股上市，是一家以临床需求为导向、处🤩于注册临床阶段的生物制药公司，专注于发现及开发肿瘤、炎症及心🌟脏代谢疾病小分子创新疗法。 上市近三个月以来，药捷安康🎉的股价一直处于小幅上涨的态势，直到9月8日被纳入港股通，同时😆被纳入恒生综合指数、恒生综合中小型股指数、恒生医疗保健指数、🌟恒生创新药指数等9只恒生系列指数，短期内形成集中买盘，开启了🎉“狂飙”模式。 Wind数据显示，自9月8日药捷安康被😎调入港股通标的以来，南向资金持续加码，截至9月15日净买入3🚀06.25万股，公司股价在9月12日上涨77.09%，9月1😜5日更是大涨115.58%，令人咋舌。 但到了9月16💯日，药捷安康突然上演高台跳水，其股价虽然早盘一度大涨63%，🚀但下午便断崖下跌，截至收盘下跌53.73%，股价从679.5😜港元/股掉落至192港元/股，堪比“过山车”。 这一巨😁幅波动引起了众多投资者关注，于是，有投资者发现，自9月15日😢起，药捷安康“悄然”出现在了多只跟踪国证港股创新药指数的ET😊F的申赎清单中。 这主要是因为9月15日，国证港股通创😂新药指数实施了季度定期调整，药捷安康被纳入成份股。以同类产品👍中最大的港股通创新药ETF为例，9月15日，该ETF买入药捷😅安康300万股，按前一个交易日收盘价计算对应金额约5.78亿⭐港元，占基金净值比约2.62%。国证指数公司信息显示，全市场🌟共有5只ETF跟踪国证港股通创新药指数，合计规模约359.6🙄3亿元，以2.62%占比来计算，ETF被动买入金额约9.4亿🔥元。 但在刚刚纳入指数成份股，药捷安康便遭遇巨幅回调，⭐不少投资者感叹“躺着也中枪”。 9月17日，药捷安康股⭐价有所回升，截至收盘上涨8.96%，但距离最高点仍然有近70😉%的回调。 指数调整与编制方法存在漏洞 在“踩雷🙌”药捷安康的背后，此次国证港股通创新药指数的样本调整与编制方🤩法也备受争议。 首先，按照该指数的样本股调整规定，国证😂港股通创新药指数实施季度定期调整，于每年 3 月、6 月、9🤩 月和12 月的第二个星期五的下一个交易日实施，即9月15日⭐正式实施今年三季度的定期调整。 但对于此次调整，国证指😁数公司并未提前发布公告，使得很多普通投资者不知道药捷安康已经😢被纳入国证港股通创新药指数，且截至发稿前，国证指数中心官网上🌟的国证港股通创新药指数样本详情中，依然没有药捷安康的身影。 🤔 展开全文 “很多投资者买ETF是因为其持仓透明，😍但指数公司和基金公司均未及时向公众投资者告知指数调整细节，一😁定程度上损害了投资者的知情权。”有基金评价人士向券商中国记者😡表示。 其次，根据国证港股通创新药指数编制方案，该指数🌟的选样空间需要满足具备互联互通标的资格；公司近一年无重大违规👏、财务报告无重大问题；公司最近一年经营无异常、无重大亏损；考😴察期内股价无异常波动等要求。选样方法分为两步，首先，剔除选样😍空间内最近一年日均成交金额低于1000万港元的股票；然后，对😂选样空间剩余股票按照最近一年日均总市值从高到低排序，选取前 😡50 只股票作为指数样本股，样本数量不足时按实际数量纳入。 😢 “这个指数的编制方法有一些漏洞，首先，药捷安康上市不足😎3个月，其实并不完全满足上述要求中关于‘近一年日均成交金额’😴的要求；其次，这个指数的选样方法也相对简单，没有考虑流通股占🤔比等细节，而药捷安康恰恰是因为流通盘小、流动性不足引发股价大🌟幅波动。”有基金评价人士向券商中国记者表示。 Wind😂数据显示，药捷安康总股本3.97亿股，IPO发售1528万股😴，其中979万股被基石投资者锁定，实际可交易股份仅549万股🌟，占比1.38%。 被动资金频频显威 这并不是E😘TF影响个股波动的首例，随着ETF的规模突破5万亿大关，持股🙄市值也超越主动基金，被动资金已经成为影响市场走向的一股强大力😍量。 特别是9月以来，众多指数集体迎来季度定期调整，E😘TF机制驱动下的被动买入卖出力量更是时常影响市场波动。 🤯 比如，9月15日，科创50、科创芯片、科创AI、科创成长等💯多只科创板指数也迎来季度调整。按照指数编制规则，单个成份股权🥳重不得超过10%，而寒武纪在上述指数中的权重普遍超过指数规定💯的10%上限，带来大量被动资金随之调仓。 Wind数据💯显示，跟踪科创50的ETF规模约1740亿元，若要将寒武纪的🤗权重从15.42%降至10%，将导致这些科创50ETF被动减😁持寒武纪的股票约94亿元。如果再叠加科创芯片、科创AI、科创🔥成长等指数的调整，寒武纪的权重下调或将引起相关指数基金被动卖😡出寒武纪近200亿元的规模，占到寒武纪日成交额的六七成。 👍 “为了避免过度集中抛售，我们会在指数调整公告发布后就慢慢😀调仓，但仍然难免会对股价造成影响。”上述基金经理表示。Win🤩d数据显示，从8月29日指数调整公告发布，至9月15日正式调😡整，寒武纪股价回调了9.31%。 瑞银中国非银金融研究😎团队表示，ETF规模扩张往往会增强市场的流动性，但随着ETF🤔规模进一步增长，纳入和剔除成份股所带来的短期股价波动受被动资👍金进出的影响或将加剧。 华安证券金融工程团队也认为，E🤗TF持有量更多的股票比其他类似的证券更具波动性，且ETF交易❤️产生的波动性至少在短期内是一种不可分散的风险来源，因为指数化😘可能导致资产收益和流动性的更大协同变动。 责编：杨喻程⭐ 排版：刘珺宇 校 对：赵燕 违法和不良信🙌息举报电话：0755-83514034 邮箱：bwb@😎stcn.com返回搜狐，查看更多